Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC18
Le risankizumab, inhibiteur de l'interleukine 23, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1). Le risankizumab est produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Mécanisme d'action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 soutient la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. L'IL-23 est plus élevée dans la muqueuse intestinale inflammatoire des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse que dans la muqueuse intestinale des personnes en bonne santé. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.
Pharmacodynamique
Dans une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, une diminution de l'expression des gènes associés à l'axe IL-23/IL-17 a été observée dans la peau après une dose unique de risankizumab. En outre, des réductions de l'épaisseur de l'épiderme, de l'infiltration de cellules inflammatoires et de l'expression des marqueurs du psoriasis dans les lésions psoriasiques ont été observées.
Dans une étude menée chez des patients atteints d'arthrite psoriasique et qui ont reçu le risankizumab 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4 puis toutes les 12 semaines, le risankizumab a diminué le taux sérique d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 jusqu'à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et par rapport au placebo.
Dans une étude de phaseII sur des patients atteints de la maladie de Crohn, l'expression de gènes associés à l'axe IL23/Th17 était réduite dans le tissu intestinal, après plusieurs administrations de risankizumab. Dans les études d'induction de phaseIII, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après plusieurs administrations, une baisse de la calprotectine fécale (CF), de la protéine Créactive (CRP) et de l'IL22 a également été observée. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
Dans une étude de phase-IIb/III portant sur des patients atteints de colite ulcéreuse, une réduction statistiquement significative et cliniquement importante des biomarqueurs inflammatoires FCP et CRP ainsi que du biomarqueur IL-22 associé à la voie de signalisation de l'IL-23 dans le sérum a été observée par rapport à la valeur initiale. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL-22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
Efficacité clinique
Maladie de Crohn
L'efficacité et la sécurité du risankizumab ont été étudiées chez 1'419 patients atteints d'une maladie de Crohn dont l'activité est modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les patients inclus étaient âgés de 16 ans au minimum et présentaient un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, une fréquence moyenne de selles quotidiennes (FS) ≥4 et/ou un score moyen de douleurs abdominales (DA) ≥2 ainsi qu'un score endoscopique simple pour la MC (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 en cas d'affection isolée de l'iléon), où la composante de rétrécissement a été exclue et confirmée par un expert central.
Les médicaments traditionnels contre la maladie de Crohn, tels que les aminosalicylates, les corticostéroïdes, les immunomodulateurs, les antidiarrhéiques et les antibiotiques spécifiques pour la maladie de Crohn, étaient autorisés pendant les études.
Deux études d'induction par voie intraveineuse de 12 semaines ont été réalisées (ADVANCE et MOTIVATE). Une étude de sevrage randomisée de 52 semaines a suivi ADVANCE et MOTIVATE, avec un traitement d'entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY), les patients ayant une réponse clinique FS/DA pendant la phase d'induction par voie intraveineuse ont été inclus et ont ainsi bénéficié d'un traitement d'une durée de 64 semaines.
ADVANCE et MOTIVATE
Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les patients ont été randomisés et ont reçu, aux semaines 0, 4 et 8, du risankizumab, soit à la dose de 600 mg par voie i.v. (dose recommandée), soit 1'200 mg par voie i.v., soit un placebo
Dans ADVANCE, 58% (491/850) des patients n'avaient pas répondu à un traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec préalable du traitement biologique), et 42% (359/850) n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel, mais sans agent biologique, ou ne l'avaient pas toléré (pas d'échec préalable au traitement biologique). Dans ADVANCE, parmi les patients sans échec préalable à un traitement biologique, 87% (314/359) n'avaient encore pas été traités par agent biologique et les 13% restants avaient reçu un agent biologique, ne présentaient toutefois pas d'échec de traitement ni d'intolérance. Tous les patients de MOTIVATE avaient eu un échec préalable au traitement biologique.
Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique sur la base de la FS et des DA (FS quotidienne moyenne ≤2,8 et pas pire que la valeur initiale et le score moyen quotidien des DA ≤1 et pas pire que le score initial) à la semaine 12 et la réponse endoscopique (baisse du score SES-CD de plus de 50 % ou baisse d'au moins 2 points chez les patients ayant un score initial de 4 et présentant une affection isolée de l'iléon) à la semaine 12. Dans les deux études, une proportion plus importante des patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12 que dans le groupe placebo (tableau 2). Une réponse clinique étendue FS/DA et une rémission clinique étaient déjà significatives à la semaine 4 chez les patients traités par SKYRIZI et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 12.
Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés à la semaine 12 comprenaient la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique FS/DA (baisse ≥60% de la FS moyenne quotidienne et/ou ≥35 % du score moyen quotidien pour la DA et pour les deux valeurs, pas pires que les valeurs initiales, et/ou la rémission clinique), une rémission endoscopique (SES-CD ≤4 et baisse d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales et aucun sous-score d'une seule variable > 1), cicatrisation de la muqueuse (sous-score SES-CD pour les ulcères en surface de 0 pour les patients ayant un sous-score > 1 au début de l'étude), une baisse du CDAI d'au moins 100 points par rapport à la valeur initiale et un CDAI < 150 à la semaine 12.
Tableau 2. Résultats d'efficacité des études ADVANCE et MOTIVATE

Les résultats pour les critères d'évaluation co-primaires pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique sont présentés en tableau 3.
Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les patients ayant un échec préalable de traitement biologique et chez les patients ayant un échec préalable de traitement conventionnel dans ADVANCE

FORTIFY
Dans l'étude d'entretien FORTIFY, 462 patients ayant une réponse clinique FS/DA à un traitement d'induction de 12 semaines par SKYRIZI i.v. dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont été étudiés. Les patients été randomisés et ont reçu soit la suite du traitement par Skyrizi 360 mg s.c. (dose recommandée), soit SKYRIZI 180 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par SKYRIZI et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les critères d'évaluation co-primaires ont également été évalués pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique (voir tableau 4).
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude FORTIFY à la semaine 52 (64 semaines après démarrage de la dose d'induction)

Une rémission profonde a été plus fréquemment observée à la semaine 52 chez les patients traités par SKYRIZI i.v./ SKYRIZI s.c. que chez les patients ayant reçu SKYRIZI i.v./placebo s.c. (28% et 10% respectivement, p < 0,001).
Résultats liés à la santé et qualité de vie
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies intestinales inflammatoires (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), du questionnaire de santé sur 36 items (SF-36, Short Form Health Survey) et du questionnaire européen d'évaluation de la qualité de vie en 5 dimensions (EQ-5D, European Quality of Life 5 Dimensions). L'amélioration de la fatigue a été déterminée à l'aide de l'échelle FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).
À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparé au groupe placebo, les patients traités par SKYRIZI ont atteint une amélioration clinique significative par rapport aux valeurs initiale en ce qui concerne le score IBDQ global, tous les scores de domaine IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale), les composantes physiques et psychiques du questionnaire SF-36, l'EVA EQ-5D et le score FACIT-Fatigue.
Chez les patients traités par SKYRIZI, lors de l'évaluation réalisée à l'aide du questionnaire WPAI-CD à la semaine 12, de plus nombreuses améliorations de la productivité au travail ont été observées que dans le groupe placebo. En particulier, l'étude MOTIVATE a montré une plus grande réduction de la gêne pendant les heures de travail, de la gêne au travail en général et de la limitation de l'activité; l'étude ADVANCE, une plus grande réduction de la limitation de l'activité.
Comparé au groupe placebo, les participants traités par SKYRIZI ont atteint une amélioration clinique significative à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales des symptômes liés à la-MC et des répercussions sur le sommeil, évalués à l'aide du questionnaire sur la sévérité de la maladie de Crohn (CSS). Les améliorations ont persisté chez les patients traités par SKYRIZI i.v./ SKYRIZI s.c. dans FORTIFY, jusqu'à la semaine 52.
Colite ulcéreuse
L'efficacité et la sécurité de SKYRIZI ont été étudiées chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. L'âge des patients inclus était compris entre ≥18 ans et ≤80 ans et les patients présentaient un score de Mayo modifié (mMS) de 5 à 9 (en utilisant le système de notation Mayo, à l'exclusion de l'évaluation générale du médecin [Évaluation globale du médecin, PGA]) avec un sous-score d'endoscopie (ES) de 2 ou 3 lors de la sélection, confirmé par un examen central.
L'étude d'induction intraveineuse de 12 semaines (INSPIRE) a été suivie d'un essai randomisé de sevrage de 52 semaines avec traitement d'entretien sous-cutané (COMMAND). Cela incluait des patients qui avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 12 au cours du traitement d'induction par voie intraveineuse de 12 semaines par SKYRIZI et qui avaient ainsi eu une période de traitement d'au moins 64 semaines. La réponse clinique était définie par une réduction du score mMS, ≥2 points et ≥30 % par rapport à la valeur initiale et par une baisse du sous-score concernant le saignement intestinal (rectal bleeding score, RBS) ≥1 ou une valeur absolue de RBS ≤1.
INSPIRE
Dans l'étude INSPIRE, 975 patients ont été randomisés et ont reçu SKYRIZI 1'200 mg ou un placebo aux semaines 0, 4 et 8.
52% (503/975) des patients participant à l'étude INSPIRE avaient présenté un échec (réponse insuffisante ou intolérance) à un ou plusieurs agents biologiques, inhibiteurs de la JAK et/ou modulateurs des récepteurs S1P avant le début de l'étude. Parmi ces 503 patients, 408 (81%) avaient présenté un échec aux agents biologiques uniquement.
Les patients inclus dans l'étude ont été autorisés à utiliser une dose stable de corticostéroïdes oraux (jusqu'à 20 mg/jour de prednisone ou d'un agent équivalent), d'immunomodulateurs et d'aminosalicylates. À l'inclusion dans l'étude INSPIRE, 36% des patients recevaient des corticoïdes, 17% des immunomodulateurs et 73% des aminosalicylates. L'activité de la maladie était modérée (mMS ≤7) chez 58% des patients et sévère (mMS > 7) chez 42% des patients17.
Dans l'étude INSPIRE, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients traités par SKYRIZI ont atteint le critère d'évaluation principal, à savoir une rémission clinique conforme au score mMS (défini comme un sous-score de fréquence des selles [SFS] ≤1 et non supérieur à la valeur initiale, RBS = 0 et ES ≤1 sans signe de friabilité) à la semaine 12 (Tableau 5). Les résultats concernant les critères d'évaluation principal et secondaire sont indiqués dans le Tableau 5.
Tableau 5. Résultats d'efficacité dans INSPIRE à la semaine 12

COMMAND
Dans l'étude d'entretien COMMAND, 272 patients ayant eu une réponse clinique après un traitement d'induction de 12 semaines par SKYRIZI i.v. (1200 mg) dans le cadre de l'étude INSPIRE ont été examinés. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un schéma d'entretien par SKYRIZY 180 mg s.c. ou 360 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par SKYRIZI et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
Dans l'étude COMMAND, 53% (144/272) des patients ayant une réponse clinique après un traitement d'induction de 12 semaines par SKYRIZI i.v. 1 200 mg avaient présenté un échec (réponse insuffisante ou intolérance) à un ou plusieurs agents biologiques, inhibiteurs de JAK et/ou modulateurs des récepteurs S1P avant le début du traitement d'induction. Parmi ces 144 patients, 114 (79%) avaient présenté un échec aux agents biologiques uniquement.
Dans l'étude COMMAND, une proportion significativement plus importante des 272 patients ci-dessus, traités par SKYRIZI 180 mg s.c. ou SKYRIZI 360 mg s.c., ont atteint le critère d'évaluation principal de rémission clinique évaluée par le score mMS que sous placebo (voir Tableau 6). Les résultats concernant le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaire les plus importants sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude COMMAND à la semaine 52 (64 semaines après démarrage de la dose d'induction)

Les critères d'évaluation secondaire supplémentaires sont indiqués ci-dessous.
Les résultats de la semaine 52 incluent les patients ayant reçu un traitement d'induction par SKYRIZI par voie i.v. avec SKYRIZI 1200 mg par voie intraveineuse pendant 12 semaines et qui ont ensuite été randomisés pour recevoir SKYRIZI 180 mg s.c., 360 mg s.c. ou un placebo.
Évaluation endoscopique et histologique
La rémission endoscopique (normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse) a été définie par un sous-score ES de 0. Au cours de la semaine 12 de l'étude INSPIRE, une proportion significativement plus importante de patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission endoscopique que dans le groupe placebo (11% contre 3%, p < 0,00001). Au cours de la semaine 52 de l'étude COMMAND, une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. ou SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. ont obtenu une rémission endoscopique que dans le groupe traité par SKYRIZI i.v./placebo (respectivement 26% et 35% contre 16%, p = 0,0410 et p = 0,0010).
La cicatrisation profonde des muqueuses a été définie par un sous-score ES = 0 et un score Geboes < 2,0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire). Au cours de la semaine 12 de l'étude INSPIRE, une proportion significativement plus élevée de patients traités par SKYRIZI ont atteint une cicatrisation de la muqueuse que dans le groupe placebo (6% contre 1%, p < 0,00001). Au cours de la semaine 52 de l'étude COMMAND, une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. et une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. ont obtenu une cicatrisation de la muqueuse par rapport à SKYRIZI i.v./placebo (respectivement 18% et 21% contre 11%, p = 0,1320 et p = 0,0453 respectivement).
Dans l'étude COMMAND, le maintien de l'amélioration endoscopique à la semaine 52 (sous-score ES ≤1 sans friabilité) a été observé chez les patients ayant obtenu une amélioration endoscopique à la fin de la phase d'induction pour une plus grande proportion de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. et pour une proportion numériquement plus élevée de patients traités par SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg par rapport à SKYRIZI i.v./placebo (respectivement 75% et 59% contre 51%, p = 0,0345 et p = 0,5453 respectivement).
Résultats liés à la santé et qualité de vie
Les patients traités par SKYRIZI ont obtenu des améliorations cliniquement significatives dans le questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) par rapport aux valeurs initiales. Les variations du score IBDQ global par rapport à la valeur initiale étaient de 42,6 pour SKYRIZI contre 24,3 pour le placebo à la semaine 12. À la semaine 52, les variations du score IBDQ global par rapport à la valeur initiale chez les patients recevant SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c., SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. et SKYRIZI i.v./placebo s'élevaient respectivement à 52,5, 46,8 et 37,2.