Propriétés/Effets

ATC-Code
L04AC
Le risankizumab, inhibiteur de l'interleukine 23, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1). Le risankizumab est produit à partir d'une lignée cellulaire de mammifère à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Mécanisme d'action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement avec une grande affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine 23 (IL-23) et en inhibe l'interaction avec le complexe récepteur de l'IL-23. L'IL-23 est une cytokine présente naturellement qui participe aux réactions inflammatoires et immunitaires. L'IL-23 soutient la prolifération, le maintien et l'activation des cellules Th17, qui produisent l'IL-17A, l'IL-17F et l'IL-22 ainsi que d'autres cytokines pro-inflammatoires et jouent un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires auto-immunes comme le psoriasis et la maladie de Crohn. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques, on observe une régulation positive de l'expression de l'IL-23 dans les lésions cutanées par rapport aux zones non touchées. L'IL-23 est plus élevée chez les patients atteints de la maladie de Crohn dans la muqueuse intestinale inflammatoire que chez les personnes en bonne santé dont la muqueuse intestinale est saine. Le risankizumab bloquant la liaison de l'IL-23 à son récepteur, il inhibe ainsi la transduction du signal cellulaire IL-23 dépendante et la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Le risankizumab ne se lie pas à l'IL-12 humain, qui possède comme l'IL-23 une sous-unité p40.TE
Pharmacodynamique
Dans une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, une diminution de l'expression des gènes associés à l'axe IL-23/IL-17 a été observée dans la peau après une dose unique de risankizumab. En outre, des réductions de l'épaisseur de l'épiderme, de l'infiltration de cellules inflammatoires et de l'expression des marqueurs du psoriasis dans les lésions psoriasiques ont été observées.
Dans une étude menée chez des patients atteints d'arthrite psoriasique et qui ont reçu le risankizumab 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4 puis toutes les 12 semaines, le risankizumab a diminué le taux sérique d'IL-17A, d'IL-17F et d'IL-22 jusqu'à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et par rapport au placebo.
Dans une étude de phase-II sur des patients atteints de la maladie de Crohn, l'expression de gènes associés à l'axe IL-23/Th17 était réduite dans le tissu intestinal, après plusieurs administrations de risankizumab. Dans les études d'induction de phase-III, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, après plusieurs administrations, une baisse de la calprotectine fécale (CF), de la protéine Créactive (CRP) et de l'IL-22 a également été observée. La baisse de la FCP, de la CRP et de l'IL-22 dans le sérum a été maintenue jusqu'à la semaine 52 de l'étude d'entretien.
Efficacité clinique
Maladie de Crohn
L'efficacité et la sécurité du risankizumab ont été étudiées chez 1'419 patients atteints d'une maladie de Crohn dont l'activité est modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo. Les sujets inclus étaient âgés de 16 ans au minimum et présentaient un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, une fréquence moyenne de selles quotidiennes (FS) ≥4 et/ou un score moyen de douleurs abdominales (DA) ≥2 ainsi qu'un score endoscopique simple pour la MC (SES-CD) ≥6 (ou ≥4 en cas d'affection isolée de l'iléon), où la composante de rétrécissement a été exclue et confirmée par un expert central.
Les médicaments traditionnels contre la maladie de Crohn, tels que les aminosalicylates, les corticostéroïdes, les immunomodulateurs, les antidiarrhéiques et les antibiotiques spécifiques pour la maladie de Crohn, étaient autorisés pendant les études.
Deux études d'induction par voie intraveineuse de 12 semaines ont été réalisées (ADVANCE et MOTIVATE). Une étude de sevrage randomisée de 52 semaines a suivi ADVANCE et MOTIVATE, avec un traitement d'entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY), les patients ayant une réponse clinique FS/DA pendant la phase d'induction par voie intraveineuse ont été inclus et ont ainsi bénéficié d'un traitement d'une durée de 64 semaines.
ADVANCE et MOTIVATE
Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les sujets ont été randomisés et ont reçu, aux semaines 0, 4 et 8, du risankizumab, soit à la dose de 600 mg par voie i.v. (dose recommandée), soit 1'200 mg par voie i.v., soit un placebo
Dans ADVANCE, 58 % (491/850) des participants à l'étude n'avaient pas répondu à un traitement par un ou plusieurs agents biologiques ou ne les avaient pas tolérés (échec préalable du traitement biologique), et 42 % (359/850) n'avaient pas répondu à un traitement conventionnel, mais sans agent biologique, ou ne l'avaient pas toléré (pas d'échec préalable au traitement biologique). Dans ADVANCE, parmi les participants sans échec préalable à un traitement biologique, 87 % (314/359) n'avaient encore pas été traités par agent biologique et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, ne présentaient toutefois pas d'échec de traitement ni d'intolérance. Tous les patients de MOTIVATE avaient eu un échec préalable au traitement biologique.
Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique sur la base de la FS et des DA (FS quotidienne moyenne ≤2,8 et pas pire que la valeur initiale et le score moyen quotidien des DA ≤1 et pas pire que le score initial) à la semaine 12 et la réponse endoscopique (baisse du score SES-CD de plus de 50 % ou baisse d'au moins 2 points chez les participants ayant un score initial de 4 et présentant une affection isolée de l'iléon) à la semaine 12. Dans les deux études, une proportion plus importante des patients traités par SKYRIZI ont atteint une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12 que dans le groupe placebo (tableau 2). Une réponse clinique étendue FS/DA et une rémission clinique étaient déjà significatives à la semaine 4 chez les patients traités par Skyrizi et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 12.
Les autres critères d'évaluation secondaires mesurés à la semaine 12 comprenaient la proportion de participants à l'étude présentant une amélioration de la réponse clinique FS/DA (baisse ≥60 % de la FS moyenne quotidienne et/ou ≥35 % du score moyen quotidien pour la DA et pour les deux valeurs, pas pires que les valeurs initiales, et/ou la rémission clinique), une rémission endoscopique (SES-CD ≤4 et baisse d'au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales et aucun sous-score d'une seule variable > 1), cicatrisation de la muqueuse (sous-score SES-CD pour les ulcères en surface de 0 pour les participants à l'étude ayant un sous-score > 1 au début de l'étude), une baisse du CDAI d'au moins 100 points par rapport à la valeur initiale et un CDAI < 150 à la semaine 12.
Tableau 2. Résultats d'efficacité des études ADVANCE et MOTIVATE

Les résultats pour les critères d'évaluation co-primaires pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique sont présentés en tableau 3.
Tableau 3. Résultats d'efficacité à la semaine 12 chez les participants ayant un échec préalable de traitement biologique et chez les sujets ayant un échec préalable de traitement conventionnel dans ADVANCE

FORTIFY
Dans l'étude d'entretien FORTIFY, 462 participants ayant une réponse clinique FS/DA à un traitement d'induction de 12 semaines par Skyrizi i.v. dans les études ADVANCE et MOTIVATE ont été étudiés. Les participants à l'étude ont été randomisés et ont reçu soit la suite du traitement par Skyrizi 360 mg s.c. (dose recommandée), soit Skyrizi 180 mg s.c. toutes les 8 semaines, ou ils ont arrêté le traitement d'induction par Skyrizi et ont reçu un placebo par voie s.c. toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines.
Les critères d'évaluation co-primaires étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les critères d'évaluation co-primaires ont également été évalués pour les patients avec et sans échec préalable de traitement biologique (voir tableau 4).
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude FORTIFY à la semaine 52 (64 semaines après démarrage de la dose d'induction)

Une rémission profonde a été observée plus souvent à la semaine 52 chez les participants traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. Que chez les participants ayant reçu Skyrizi i.v./placebo s.c. (28 % et 10 % respectivement, p < 0,001).
Résultats liés à la santé et qualité de vie
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies intestinales inflammatoires (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), du questionnaire de santé sur 36 items (SF-36, Short Form Health Survey) et du questionnaire européen d'évaluation de la qualité de vie en 5 dimensions (EQ-5D, European Quality of Life 5 Dimensions). L'amélioration de la fatigue a été déterminée à l'aide de l'échelle FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).
À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparé au groupe placebo, les participants à l'étude traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative par rapport aux valeurs initiale en ce qui concerne le score IBDQ global, tous les scores de domaine IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale), les composantes physiques et psychiques du questionnaire SF-36, l'EVA EQ-5D et le score FACIT-Fatigue.
Chez les sujets traités par Skyrizi, lors de l'évaluation réalisée à l'aide du questionnaire WPAI-CD à la semaine 12, de plus nombreuses améliorations de la productivité au travail ont été observées que dans le groupe placebo. En particulier, l'étude MOTIVATE a montré une plus grande réduction de la gêne pendant les heures de travail, de la gêne au travail en général et de la limitation de l'activité; l'étude ADVANCE, une plus grande réduction de la limitation de l'activité.
Comparé au groupe placebo, les participants traités par Skyrizi ont atteint une amélioration clinique significative à la semaine 12, par rapport aux valeurs initiales des symptômes liés à la MC et des répercussions sur le sommeil, évalués à l'aide du questionnaire sur la sévérité de la maladie de Crohn (CSS). Les améliorations ont persisté jusqu'à la semaine 52 chez les patients traités par Skyrizi i.v./Skyrizi s.c. dans FORTIFY.