Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC24
Mécanisme d'action
Le mirikizumab est un anticorps IgG4 humanisé monoclonal anti-interleukine 23 (anti IL-23) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées à la sous-unité p19 de la cytokine IL-23 humaine et inhibe son interaction avec le récepteur IL-23. Aucune réactivité croisée avec d'autres membres de la famille des cytokines IL-12 (il s'agit de l'IL-12, de l'IL-27 et de l'IL-35) n'a été observée.
L'IL-23 est un facteur important d'inflammation des muqueuses dans la colite ulcéreuse et a un effet sur la différenciation, l'expansion et la survie des sous-types de cellules T et des sous-types de cellules immunitaires innées, qui sont une source de cytokines pro-inflammatoires. Les recherches sur des modèles animaux ont montré que la suppression génétique ou l'inhibition pharmacologique de l'IL-23p19 peut réduire ou prévenir l'inflammation intestinale.
Pharmacodynamique
Dans les études de phase 3 sur la colite ulcéreuse, des biomarqueurs d'inflammation ont été mesurés. Pendant l'induction du traitement par administration intraveineuse toutes les 4 semaines, le mirikizumab a entraîné jusqu'à la semaine 12 une réduction significative des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive par rapport à l'inclusion. De plus, l'administration sous-cutanée de mirikizumab toutes les 4 semaines dans le cadre du traitement d'entretien a été associée à une réduction significative et persistante des taux de calprotectine fécale et de protéine C-réactive jusqu'à la semaine 40.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du mirikizumab ont été évaluées dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (LUCENT-1 et LUCENT-2). Les patients inclus avaient un diagnostic confirmé de colite ulcéreuse depuis au moins 3 mois et une maladie active modérée à sévère, définie comme un score Mayo modifié de 4 à 9, y compris un sous-score endoscopique Mayo ≥2. Les patients devaient avoir échoué (défini comme une perte de réponse, une réponse inadéquate ou une intolérance) aux corticostéroïdes ou aux immunomodulateurs (6 mercaptopurine, azathioprine) ou au moins à un médicament biologique (un anti-TNFα et/ou vedolizumab) ou au tofacitinib. Les patients qui avaient échoué à 3 traitements biologiques ou plus ont été exclus des études, tout comme les patients qui avaient déjà été traités par l'ustekinumab ou le risankizumab.
LUCENT 1 était une étude d'induction par voie intraveineuse avec un traitement allant jusqu'à 12 semaines, suivie d'une étude de sevrage-entretien randomisée en sous-cutané de 40 semaines (LUCENT 2), représentant jusqu'à 52 semaines de traitement. L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 42.5 ans, 53.2 % d'entre eux avaient une maladie active sévère avec un score Mayo modifié de 7 à 9.
Les résultats d'efficacité présentés pour les études LUCENT-1 et LUCENT-2 sont basés sur une évaluation centralisée des endoscopies et de l'histologie.
LUCENT-1 a inclus 1162 patients dans la population d'efficacité primaire. Les patients ont été randomisés selon un ratio de distribution de traitement de 3:1 pour recevoir soit une dose de 300 mg de mirikizumab par perfusion intraveineuse ou un placebo à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. Le critère d'évaluation principal de l'étude d'induction était la proportion de participants en rémission clinique [score Mayo modifié (MMS) défini comme: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)] à la semaine 12.
Les patients de ces études pouvaient recevoir d'autres traitements concomitants, notamment des aminosalicylates, des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine ou méthotrexate) et des corticostéroïdes oraux (doses quotidiennes de prednisone jusqu'à 20 mg ou équivalent). Au début de l'induction, 39.9 % des patients recevaient des corticostéroïdes oraux, 24.1 % des immunomodulateurs et 74.3 % des aminosalicylates.
Un traitement conventionnel, à l'exclusion de médicament biologique ou tofacitinib (57.1 % étaient naïfs de médicaments biologiques et de tofacitinib), avait échoué chez 57.9 % des patients. Les médicaments biologiques ou le tofacitinib avaient échoué chez 41.2 % des patients. 36.3% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement anti-TNF antérieur. 3.4 % des patients avaient présenté un échec au tofacitinib. 23.5 % des patients avaient présenté une réponse inadéquate à un médicament biologique ou au tofacitinib.
Dans l'étude LUCENT-1, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe traité par mirikizumab était en rémission clinique par rapport au groupe placebo à la semaine 12 (Tableau 1).
Tableau 1: Résumé des principaux paramètres d'efficacité de l'étude LUCENT-1 (semaine 12)

Abréviations: IC = intervalle de confiance
*1 Rémission clinique basée sur le score Mayo modifié (MMS) défini comme suit: sous-score de fréquence des selles (FS) = 0 ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à la valeur d'inclusion et un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE ) = 0 ou 1 (sans friabilité)
*2 Réponse clinique basée sur le MMS, définie comme: une diminution ≥2 points du MMS et une diminution ≥30 % par rapport à la valeur initiale, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à la valeur d'inclusion ou un score SR de 0 ou 1
*3 Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)
*4 La rémission symptomatique est définie comme: FS = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion et SR = 0
*5 L'amélioration histoendoscopique de la muqueuse est définie comme la réalisation des deux points suivants:
1.Amélioration histologique définie à l'aide du système de notation Geboes avec une infiltration de neutrophiles < 5 % des cryptes, aucune destruction des cryptes et aucune érosion, ulcération ou tissu de granulation.
2.Amélioration endoscopique définie par SE = 0 ou 1 (sans friabilité).
a) 5 patients supplémentaires sous placebo et 15 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.
b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.
c) p < 0.001
d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.
LUCENT-2 a évalué 544 patients ayant obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab dans LUCENT-1 à la semaine 12. Les patients ont été re-randomisés selon un ratio d'allocation de traitement de 2:1 pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané de 200 mg de mirikizumab ou un placebo toutes les 4 semaines pendant 40 semaines (soit 52 semaines à compter du début du traitement d'induction). Une réduction progressive des corticostéroïdes était nécessaire à l'entrée dans LUCENT-2 pour les patients qui en recevaient pendant LUCENT-1. Une proportion significativement plus élevée de patients était en rémission clinique dans le groupe traité par mirikizumab par rapport au groupe placebo à la semaine 40 (voir Tableau 2).
Tableau 2: Résumé des principaux paramètres d'efficacité dans l'étude LUCENT-2 (semaine 40; 52 semaines à compter du début du traitement)

Abréviations: IC = intervalle de confiance SC = sous-cutané
*1 Voir les notes de bas de page du tableau 1
*2 Proportion de patients en rémission clinique à la semaine 40 parmi les patients en rémission clinique à la semaine 12, avec une rémission clinique définie par: sous-score de la fréquence des selles (FS) = 0 ou FS = 1 avec une diminution ≥1 point par l'induction é l'inclusion, un sous-score de saignement rectal (SR) = 0 et un sous-score endoscopique (SE) = 0 ou 1 (sans friabilité)
*3 Rémission sans corticostéroïdes ou chirurgie, définie par: rémission clinique à la semaine 40 et rémission symptomatique à la semaine 28 , et sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥12 semaines avant la semaine 40
*4 Amélioration endoscopique définie comme: SE = 0 ou 1 (sans friabilité)
*5 Rémission histo-endoscopique de la muqueuse, définie par la réalisation des deux points suivants:
1.Rémission histologique, définie comme le sous-score de Geboes 0 pour les grades: 2b (neutrophiles dans la lamina propria), 3 (neutrophiles dans l'épithélium), 4 (destruction des cryptes), et 5 (érosion ou ulcération).
2.Score endoscopique Mayo 0 ou 1 (sans friabilité)
a) Un patient supplémentaire sous placebo et 8 patients supplémentaires sous mirikizumab ont déjà été exposés à un traitement biologique ou à un inhibiteur de JAK, mais n'ont pas présenté d'échec.
b) Perte de réponse, réponse insuffisante ou intolérance.
c) p<0.001
d) Les résultats du mirikizumab dans le sous-groupe de patients ayant présenté un échec à plus d'un médicament biologique ou inhibiteur de JAK étaient cohérents avec les résultats de la population globale.
L'effet du mirikizumab sur les critères symptomatiques, endoscopiques et histologiques a été observé en traitement d'induction et en traitement d'entretien, à la fois chez les patients en échec au traitement conventionnel mais sensibles au traitement biologique ou inhibiteur de JAK, et chez les patients en échec à au moins un ou plusieurs médicaments biologiques ou inhibiteurs de JAK. À la semaine 12, 50.2 % des patients présentant une réponse insuffisante aux médicaments biologiques ou au traitement par inhibiteur de JAK ont obtenu une réponse clinique avec le mirikizumab et 45.9 % des patients re-randomisés pour le traitement d'entretien au mirikizumab étaient en rémission clinique à la semaine 40.
Le profil d'efficacité et de sécurité du mirikizumab était cohérent dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, le poids corporel, la gravité de l'activité initiale de la maladie et la région.
À la semaine 40, une plus grande proportion de patients présentaient une réponse clinique (définie comme une diminution du MMS ≥2 points et une diminution ≥30 % par rapport à l'inclusion, et une diminution ≥1 point du sous-score SR par rapport à l'inclusion ou un score SR de 0 ou 1) dans le groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec mirikizumab (80 %) par rapport au groupe répondeur au mirikizumab re-randomisé avec placebo (49 %).
Répondeurs au traitement d'induction prolongée par mirikizumab à la semaine 24 (LUCENT-2)
Les patients traités par mirikizumab sans réponse à la semaine 12 dans l'étude LUCENT-1 ont pu recevoir une dose d'induction prolongée en ouvert (300 mg de mirikizumab IV aux semaines 0, 4 et 8) dans l'étude LUCENT-2. Sur ces 272 patients, 146 (53.7 %) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 (24 semaines après la première dose d'induction) et 31 (11.4 %) ont obtenu une rémission clinique. 144 patients ont ensuite reçu un traitement d'entretien par mirikizumab 200 mg en sous-cutané toutes les 4 semaines; la majorité de ces patients (72.2 %) ont maintenu une réponse clinique et 36.1 % ont obtenu une rémission clinique à la semaine 40.
Récupération d'efficacité après une perte de réponse au traitement d'entretien au mirikizumab (LUCENT-2)
Les patients qui, entre les semaines 12 et 28 de LUCENT-2 sous traitement d'entretien par mirikizumab, ont présenté une perte de réponse symptomatique et confirmée par endoscopie (5.2 %, n = 19) ont reçu une ré-induction en ouvert avec 3 doses de 300 mg de mirikizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (appelées doses de secours). Après 12 semaines de traitement de secours 63.2 % (n = 12) de ces patients ont obtenu une réponse symptomatique et 36.8 % (n = 7) une rémission symptomatique.
Normalisation endoscopique à la semaine 40
La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse a été définie comme un sous-score endoscopique Mayo de 0. À la semaine 40 de LUCENT-2, la normalisation endoscopique a été atteinte chez 81/365 (22.2 %) des patients traités par mirikizumab, et 24/179 (13.4 %) des patients dans le groupe placebo (p=0.026, multiplicité non vérifiée).
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ). À la semaine 12 de LUCENT-1, les patients recevant du mirikizumab ont présenté des améliorations cliniques significativement plus importantes du score total de l'IBDQ (p ≤0.001) par rapport au placebo. La réponse IBDQ a été définie comme une amélioration d'au moins 16 points par rapport au score IBDQ à l'inclusion, et la rémission IBDQ a été définie comme un score d'au moins 170. A la semaine 12 de LUCENT-1, 57.5 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une rémission IBDQ contre 39.8 % de ceux sous placebo (p < 0.001) et 72.7 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 55.8 % de ceux sous placebo. À la semaine 40 de LUCENT 2, 72.3 % des patients traités par mirikizumab ont maintenu une rémission IBDQ contre 43.0 % de ceux sous placebo, et 79.2 % des patients traités par mirikizumab ont obtenu une réponse IBDQ contre 49.2 % de ceux sous placebo.