Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 1,5 heure. La formation du métabolite principal, l'AR-C124910XX (également actif), à partir du ticagrelor est rapide, avec un tmax médian d'environ 2,5 heures. Après administration orale du ticagrelor 90 mg à jeun, la Cmax est de 529 ng/ml et l'AUC de 3451 ng*h/ml. Les rapports métabolite/substance mère sont de 0,28 pour Cmax et de 0,42 pour l'AUC.
La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor a été estimée à 36 % (spectre de 25,4 % à 64,0 %). L'ingestion d'un repas riche en lipides a conduit à une augmentation de 21 % de l'AUC du ticagrelor et à une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu d'effet ni sur la Cmax du ticagrelor, ni sur l'AUC du métabolite actif. Ces faibles modifications sont considérées comme ayant une signification clinique minime. Ainsi, le ticagrelor peut être administré avec ou sans aliments. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la PGP.
Comprimés pelliculés:
Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125 % pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
Distribution
Le volume de distribution du ticagrelor à l'état l'équilibre est de 87,5 l. Le ticagrelor et son métabolite actif se lient fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %).
Métabolisme
Le CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation du métabolite actif. Les interactions du ticagrelor et de son métabolite actif avec les autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition. Le ticagrelor et son métabolite actif sont de faibles inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Le métabolite principal du ticagrelor est l'AR-C124910XX. Il est également actif, comme le montre la fixation in vitro sur le P2Y12, récepteur plaquettaire à l'ADP. L'exposition systémique au métabolite actif atteint environ 30 à 40 % de celle du ticagrelor.
Élimination
La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57,8 % dans les fèces, 26,5 % dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1 % de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t1/2 moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
Linéarité/non-linéarité
Le ticagrelor a une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrelor et à son métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose dans le domaine des doses thérapeutiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12 % et 23 % chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques disponibles sur les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
L'exposition au ticagrelor a été inférieure d'environ 20 % et à son métabolite actif supérieure d'environ 17 % chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale, l'AUC et la Cmax après administration de 90 mg de ticagrelor sur une journée sans dialyse étaient respectivement de 38 % et 51 % plus élevées par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition était observée lorsque ticagrelor était administré immédiatement avant la dialyse (respectivement 49 % et 61 %), ce qui montre que ticagrelor n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure (AUC 13 – 14 % et Cmax 17 – 36 %). L'effet IPA de ticagrelor était indépendant de la dialyse chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale et était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale.
Patients âgés
Une exposition plus élevée au ticagrelor (environ 63 % pour la Cmax et 52 % pour l'AUC) et au métabolite actif (environ 60 % pour la Cmax et 48 % pour l'AUC) a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) en comparaison avec aux patients plus jeunes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les données cliniques dans la population pédiatrique sont limitées. Ticagrelor Spirig HC n'est pas indiqué dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Origine ethnique
Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39 % par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de ticagrelor de 18 % plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à ticagrelor chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
Sexe
Une exposition plus élevée au ticagrelor et au métabolite actif a été observée chez la femme par rapport à l'homme. Les différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.