Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF09
Mécanisme d’action
La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.
Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinité (KD = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Traitement de première intention de l'adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (G/GEJ) en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine
RATIONALE-305 (étude BGB-A317-305) est une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo visant à comparer l’efficacité et la sécurité d'emploi de Tevimbra associé à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine à celles d’un placebo associé à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints d’adénocarcinome localement avancé inopérable ou métastatique de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ).
Seuls les patients présentant un adénocarcinome confirmé par examen histologique et n’ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie avancée ont été inclus dans l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur.
L’expression de PD-L1 était déterminée à l'aide du score TAP (Tumour Area Positivity). Ce score est défini comme le pourcentage total de la surface tumorale (tumeur et tout stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales présentant une coloration membranaire PD-L1 de toute intensité ainsi que de cellules immunitaires associées à la tumeur présentant une coloration membranaire PD-L1 de toute intensité. L'estimation visuelle a été réalisée par des pathologistes à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263).
Ont été exclus de l'étude les patients atteints de carcinome de la jonction gastro-œsophagienne de type épithélial à cellules squameuses ou de type indifférencié ou d'un autre type histologique ; les patients présentant des tumeurs HER-2 positives connues; les patients atteints d'une maladie leptoméningée active ou de métastases cérébrales non contrôlées; les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents connus de maladie auto-immune susceptible de récidiver; les patients ayant déjà été traités par un anticorps anti-PD-(L)1, anti-PD-L2 ou par un autre médicament agissant sur le point de contrôle ou la voie de co-stimulation des lymphocytes T.
La randomisation a été effectuée selon la région géographique (Chine [y compris Taïwan] par rapport au Japon et à la Corée du Sud par rapport au reste du monde [y compris les États-Unis et l'Europe]), expression du PD-L1 (score PD-L1 ≥ 5% versus score PD-L1 < 5%), présence de métastases péritonéales (oui versus non) et option ICC (oxaliplatine plus capécitabine versus cisplatine plus 5-FU).
Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislelizumab soit un placebo, en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine, selon un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
La chimiothérapie consistait en:
·Oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et capécitabine 1000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, avec répétition toutes les 3 semaines. L'oxaliplatine a été administré pendant 6 cycles maximum; la capécitabine a été administrée en traitement d'entretien à la discrétion du médecin investigateur jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable,
ou
·Cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et 5-FU 800 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures par jour, du Jour 1 au Jour 5, avec répétition toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant 6 cycles maximum.
Il n’était pas permis de passer d'un groupe de traitement à l’autre.
Les critères d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) dans le groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 5%) et dans le groupe ITT (tous les patients randomisés). Le critère d’efficacité secondaire le plus important était la SSP.
Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines environ.
Au total, 997 patients ont été randomisés et assignés soit au groupe tislélizumab + chimiothérapie (n = 501), soit au groupe placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8%) présentaient un score PD-L1 ≥ 5% (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274; placebo + chimiothérapie: n = 272).
Les caractéristiques initiales de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (plage de 23 à 86 ans), 34,5% étaient âgés de 65 ans ou plus; 69,4% étaient des hommes; 22,4% d'origine caucasienne et 75% d'origine asiatique; 32,4% avec un indice de performance ECOG de 0 et 67,6% avec un indice de performance ECOG de 1. Chez 80,2% des patients au total, l'estomac était le site tumoral primaire; 98,7% des patients présentaient une maladie métastatique au début de l'étude; 37,9% des patients présentaient des métastases hépatiques et 43,5% des métastases péritonéales.
Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec un suivi d'au moins 7,9 mois dans le cadre de l'étude, celle-ci a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab + chimiothérapie par rapport au groupe placebo + chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,74 (IC à 95 %: 0,59 à 0,94; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparé à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score PD-L1 de 5%. La HR stratifiée était de 0,67 (IC à 95%: 0,55 à 0,83; p-valeur unitaire < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparée à 5,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie.
Les résultats d’efficacité finaux pour les patients ayant un score PD-L1 de 5% sont présentés ci-dessous.
Efficacité dans l’étude RATIONALE-305 (analyse finale) pour les patients avec score PD-L1 ≥ 5%

Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)
Traitement de première ligne du CEO
RATIONALE-306 (ÉTUDE BGB-A317-306)
L'étude RATIONALE-306 est une étude de phase III mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à comparer l'efficacité du tislélizumab en association avec une chimiothérapie à celle d'un placebo en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage squameux inopérable, localement avancé, récurrent ou métastatique.
L'étude a inclus des patients qui ne pouvaient pas être traités par radiochimiothérapie ou chirurgie à visée curative. L'expression du PD-L1, mesurée à l'aide du score TAP, a été évaluée dans un laboratoire central à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263) qui identifie le PD-L1 à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires associées à la tumeur.
Les patients ayant déjà reçu un traitement systémique pour traiter une maladie avancée ou métastatique ou ayant déjà reçu des traitements anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ont été exclus. Si le patient avait déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante à base de platine, un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois était requis.
Ont été exclus de l'étude les patients présentant une maladie leptoméningée active ou des métastases cérébrales non contrôlées, une maladie auto-immune active, une maladie nécessitant la prise de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs, ou chez lesquels une fistule ou une obstruction œsophagienne complète non traitable a été détectée.
La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [hors Japon] versus Japon versus reste du monde), le traitement définitif antérieur (oui versus non) et la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC; platine avec fluoropyrimidine ou platine avec paclitaxel).
Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines, soit un placebo, en association avec la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC). Le schéma thérapeutique de la chimiothérapie en double association comprenait:
·Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1)] et une fluoropyrimidine [5-FU (750 à 800 mg/m2 par voie intraveineuse les Jours 1 à 5) ou capécitabine (1 000 mg/m2 deux fois par jour p.o. les Jours 1 à 14)],
ou
·Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 ou 2) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 ou 2)] et (paclitaxel 175 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1).
Il n'était pas autorisé de passer d'un groupe de traitement à l'autre ou de la fluoropyrimidine au paclitaxel pendant la durée du traitement à l'étude.
Les patients ont été traités par tislélizumab ou placebo, chacun en association avec une chimiothérapie, jusqu'à progression de la maladie selon l'évaluation du médecin investigateur conformément aux critères RECIST version 1.1 ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable.
Après 24 mois de traitement, le traitement à l'étude pouvait être poursuivi au-delà de 2 ans si, selon l'évaluation du médecin investigateur, cela était dans l'intérêt du patient en termes de bénéfice clinique et de risques potentiels.
Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines.
Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) dans la population ITT (intention de traiter). Les critères d'efficacité secondaires les plus importants étaient la survie sans progression (SSP) et la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10%).
Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir soit du tislélizumab (n = 326), soit un placebo (n = 323), chacun en association avec une chimiothérapie. Parmi les 649 patients, 358 présentaient un score PD-L1 ≥ 5% et 107 avaient un statut PD-L1 inconnu.
Les caractéristiques initiales de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 64,0 ans (plage de 26 à 84 ans), 48,1% étaient âgés de 65 ans ou plus; 86,7% étaient des hommes; 23,9% étaient de race blanche et 74,9 % étaient d'origine asiatique. Au moment de leur inclusion dans l'étude, 86,4% des patients présentaient une maladie métastatique et 13,6 % une maladie localement avancée. Chez 99,8 % des patients, un carcinome épidermoïde a été confirmé par examen histologique . Au début de l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 (32,8%) ou 1 (67,2%).
L'étude BGB-A317-306 a montré une amélioration de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab en association avec une chimiothérapie, par rapport au groupe recevant un placebo en association avec une chimiothérapie. À la date de clôture des données pour l'analyse intermédiaire, la durée médiane de suivi selon la méthode de Kaplan-Meier inversée était de 22,8 mois dans le groupe traité par tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 22,3 mois dans le groupe traité par placebo en association avec une chimiothérapie pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%.
Les résultats d'efficacité de l'analyse intermédiaire pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% sont présentés ci-dessous.
Efficacité dans l’étude BGB-A317-306 avec un score d’expression de PD-L1 ≥ 5%

À la date de fin de l'étude (22 août 2024), la durée médiane de suivi selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 49,9 mois pour le tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 48,2 mois pour le placebo en association avec une chimiothérapie chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%. La survie globale médiane était de 19,1 mois dans le groupe tislélizumab et de 10,0 mois dans le groupe placebo. L' amélioration de la survie globale chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% était cohérente avec l'analyse intermédiaire, avec un HR stratifié de 0,61 (0,48, 0,78).
Traitement de deuxième ligne du carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.
Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.
Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:
·Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),
·Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou
·Irinotécan 125 mg/2 administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.
Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.
La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [sans Japon] vs Japon vs Japon/EU), le score ECOG PS (0 vs 1) et l’option ICC (paclitaxel vs docétaxel vs irinotécan). Le choix des ICC a été déterminé par le médecin de l’étude avant la randomisation.
Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.
Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).
Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).
Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.
Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.
L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.
Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 (ensemble d’analyse en ITT)

Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 selon le statut PD-L1 à la référence

La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
Le rapport de risque repose sur un modèle de régression de Cox, dans lequel le traitement était inclus en tant que covariable et qui était stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
L’avantage de SG de Tevimbra par rapport au CCI était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l’âge, le sexe, les options de chimiothérapie choisies (paclitaxel, docétaxel et irinotécan), le statut de tabagisme, l’indice de performance ECOG, la région (Asie vs l’Europe), le statut PD-L1 par rapport à la référence et à l’ethnie (asiatique vs caucasien). Aucun test statistique formel n’a été prévu pour ces analyses de sous-groupes et la pertinence statistique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
Sous-groupes PD-L1
Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score TAP PD–L1 ≥ 10%. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
Pédiatrie
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Posologie/Mode d’emploi» pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).