Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF09
Mécanisme d’action
La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.
Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinité (KD = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans l’étude de phase III RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.
Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.
Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:
·Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),
·Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou
·Irinotécan 125 mg/2 administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.
Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.
La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [sans Japon] vs Japon vs Japon/EU), le score ECOG PS (0 vs 1) et l’option ICC (paclitaxel vs docétaxel vs irinotécan). Le choix des ICC a été déterminé par le médecin de l’étude avant la randomisation.
Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.
Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).
Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).
Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.
Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.
L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.
Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 (ensemble d’analyse en ITT)

Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 selon le statut PD-L1 à la référence

La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
Le rapport de risque repose sur un modèle de régression de Cox, dans lequel le traitement était inclus en tant que covariable et qui était stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
L’avantage de SG de Tevimbra par rapport au CCI était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l’âge, le sexe, les options de chimiothérapie choisies (paclitaxel, docétaxel et irinotécan), le statut de tabagisme, l’indice de performance ECOG, la région (Asie vs l’Europe), le statut PD-L1 par rapport à la référence et à l’ethnie (asiatique vs caucasien). Aucun test statistique formel n’a été prévu pour ces analyses de sous-groupes et la pertinence statistique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
Sous-groupes PD-L1
Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score PD–L1 ≥ 10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
Pédiatrie
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Posologie/Mode d’emploi» pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).