Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.
Parmi les 1972 patients, 37,8% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 21,8% pendant plus de 12 mois. L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3/4 (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) ont été une élévation des taux d’aspartate aminotransférase et de la fatigue.
Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,05%), anomalies de la fonction hépatique (0,05%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2,0%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire.
Le profil de sécurité de Tevimbra en association avec une chimiothérapie s’appuie sur les données groupées (N = 1336) issues de deux études randomisées, ouvertes, contrôlées par traitement actif, d’une étude en ouvert à plusieurs cohortes et de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur différentes tumeurs malignes.
Parmi les 1336 patients, 56,4% ont été traités par Tevimbra pendant au moins 6 mois et 29,3% pendant au moins 12 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés à une fréquence > 20% ont été nausées, fatigue, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, diarrhée et éruptions cutanées.
Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés avec une fréquence > 2% ont été fatigue, hypokaliémie, éruptions cutanées, élévation e l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase et diarrhée.
Des effets indésirables ayant entraîné le décès ont été rapportés chez 0,7% des patients et ont compris pneumopathie inflammatoire (0,22%), myocardite (0,22%) et dyspnée (0,15%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥ 1/10)
«fréquent» (≥ 1/100, < 1/10),
«occasionnel» (≥ 1/1 000, < 1/100)
«rare» (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
«très rare» (< 1/10 000)
«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Effets indésirables du médicament Tevimbra en monothérapie (n = 1 972) et en association avec une chimiothérapie (n = 1 336)

Description de d’effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Effets indésirables d’origine immunitaire
Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques. Les détails concernant les effets indésirables de Tevimbra lorsqu’administré en association avec une chimiothérapie sont fournis si des différences cliniquement significatives ont été observées par rapport à Tevimbra en monothérapie.
Pneumonite d’origine immunitaire
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 96 (4,9%) patients dont des événements de grade 1 (20 patients, 1,0%), de grade 2 (38 patients, 1,9%), de grade 3 (31 patients, 1,6%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,0 mois (plage de 1,0 jour à 26,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 33,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 38 patients (1,9%) et il a été interrompu chez 32 patients (1,6%).
74 (77,1%) des 96 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 65 (87,8%) des 74 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumopathie inflammatoire s’est atténuée chez 48 (50,0%) des 96 patients.
Hépatite d’origine immunitaire
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (7 patients, 0,4%), de grade 3 (10 patients, 0,5%), de grade 4 (4 patients, 0,2%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 4 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,1 mois (plage de 6,0 jours à 6,6 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 13 patients (0,7%).
18 patients (75,0%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 13 (72,2%) ont reçu des doses élevées (définies comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Deux patients sur 24 (8,3%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 17 patients (70,8%) sur 24.
Réactions cutanées indésirables d’origine immunitaire
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 301 (15,3%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (213 patients, 10,8%), de grade 2 (70 patients, 3,5%), de grade 3 (17 patients, 0,9%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 15 mois (plage de 1 jour à 27,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 1 jour à 51,5+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 2 patients (0,1%) et il a été interrompu chez 18 patients (0,9%).
30 patients (10,0%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (43,3%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient (0,3%) sur 301 a reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 190 patients (63,1%) sur 301. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).
Colite d’origine immunitaire
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 16 (0,8%) d’entre-eux, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%) et de grade 3 (6 patients, 0,3%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 6,8 mois (plage de 12,0 jours à 28,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 23,0 jours (plage de 2,0 jours à 6,5 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%).
12 patients sur 16 (75%) ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 8 patients (66,6%) sur 12 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (12,5%) sur 12 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (93,8%) sur 16.
Myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 15 (0,8%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (6 patients, 0,3%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (4 patients, 0,2%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 15,0 jours à 22,3 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 43,0 jours (plage de 5,0 jours à 5,2 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,42%) et il a été interrompu chez 8 patients (0,4%).
L’ensemble des 8 patients (53,3%) sur 15 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 5 (62,5%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient a reçu un traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 11 patients (73,3%) sur 15.
Endocrinopathies d’origine immunitaire
Affections thyroïdiennes
Hypothyroïdie
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 250 (12,7%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (115 patients, 5,8%), de grade 2 (134 patients, 6,8%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1 jour à 29,0 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 15,2 mois (plage de 1+ jour à 48,5+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). 2 patients (0,8%) sur 250 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. 158 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 79 patients (31,6%) sur 250.
Hyperthyroïdie
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 95 (4,8%) patients, dont des événements de grade 1 (77 patients, 3,9%), de grade 2 (17 patients, 0,9%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,1 mois (plage de 6 jours à 25,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,8 mois (plage de 5 jours à 48,4+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
1 patient (1,1%) sur 95 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). 14 des 95 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 72 patients (75,8%) sur 95. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 1,4 mois (plage de 5 jours à 22,1 mois).
Thyroïdite
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (14 patients, 0,7%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 5,6 mois (plage de 20 jours à 43,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Deux patients (8,3%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (54,2%) sur 24 ont reçu un traitement hormonal substitutif. Aucun des 24 patients n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. La thyroïdite s’est atténuée chez 10 patients (41,7%) sur 24.
Insuffisance surrénalienne
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 8 (0,4%) patients, dont des événements de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 7,3 mois (plage de 1,3 mois à 16,9 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). L’ensemble des 8 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 3 (37,5%) ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 2 patients (25,0%) sur 8.
Hypophysite
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 4 patients (0,2%). La durée médiane entre la première dose et la survenue de l’événement était de 5,5 mois (plage de 22 jours à 9,0 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution n’a pas pu être évaluée (plage de 91+ jours à 23,3+ mois, + indique une observation censurée). Tevimbra n’a été définitivement arrêté chez aucun patient, mais le traitement a été interrompu chez un patient (0,1%).
Trois (75%) des quatre patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement par stéroïdes n’a pas pu être évaluée (plage de 3,0 jours à 23,1 mois). Un (33,3%) des 3 patients a reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. À la date de clôture des données, l’hypopituitarisme ne s’est atténué chez aucun des 4 patients.
Diabète de type 1:
Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 18 (0,9%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%), de grade 3 (7 patients, 0,4%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 5,3 mois (plage de 8 jours à 33,1 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 3,3 mois (plage de 2 jours à 30,1+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 5 patients (27,8%) sur 18. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 27,5 jours (plage de 2 jours et 3,6 mois). L’ensemble des 12 patients (66,7%) ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1.
Néphrite d’origine immunitaire et insuffisance rénale
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 6 patients (0,3%) sur 1972, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (3 patients, 0,2%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 15 jours à 34,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 9+ jours à 19,4+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
3 patients (50,0%) sur 6 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient (20,0%) sur 6 a reçu un traitement immunosuppresseur. La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 2 patients (33,3%) sur 6.
Myocardite immunitaire
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 13 (0,7%) patients, dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 26,4+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 7 patients (0,4%) et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%).
L’ensemble des 8 patients (61,5%) sur 13 ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose médiane de 75 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 26,0 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 6 patients (75%) sur 8 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose (défini par un dose de ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Un patient (7,7%) sur 13 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 7 patients (53,8%) sur 13. La durée médiane de tous les événements résolus était de 3,0 mois (plage de 4,0 jours à 15,6 mois).
Chez les patients traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie, 3 (0,3%) des 1 336 patients ont présenté une myocardite immunitaire de grade 5.
Réactions liées à la perfusion
Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 99 (5,0%) patients, dont des réactions de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%). 26 patients (26,3%) sur 99 ont été traités par corticostéroïdes.
Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 (0,2%) patients et il a été interrompu chez 15 patients (0,8%).
Des cas d'anaphylaxie dont des réactions anaphylactiques et des chocs anaphylactiques ont été rapportés après la commercialisation.
Immunogénicité
Parmi les 2386 patients évaluables pour les anticorps anti-médicament (AAM) et traités à la dose recommandée de 200 mg une fois toutes les 3 semaines, l'incidence des AAM liés au traitement était de 16,3% chez les 1 424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 23,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été détectés chez 24 patients (1,0%). L'incidence des anticorps neutralisants était de 0,8% chez les 1424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 1,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique.
Les effets sur l’efficacité ne peuvent être entièrement caractérisés. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les AAM, les taux suivants d’effets indésirables ont été observés dans la population AAM-positive par rapport à la population AAM-négative. Les taux d’effets indésirables suivants ont été observés: effets indésirables de grade ≥ 3: 72,2% contre 60,1%, effets indésirables de grade 5: 7,3% contre 5,9% et effets indésirables graves: 44,4% contre 37,6%.
Patients âgés
Chez les patients traités par tislélizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, aucune différence générale en matière de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 à 74 ans. Les données concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions.
Des effets indésirables mortels sont survenus chez 8,4% des patients âgés de 65 ans ou plus traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie. Dans l’étude BGB-A317-306, une incidence plus élevée d’effets indésirables de grade 5 a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) recevant du tislélizumab en association avec une chimiothérapie par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (10,7% contre 5,7%).
L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail de signalement en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.