Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1 972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1 026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.
Parmi les 1 972 patients, 37,3% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 20,4% pendant plus de 12 mois.
L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3/4 (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) ont été une élévation des taux d’aspartate aminotransférase et de la fatigue.
Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,1%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire. Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥ 1/10)
«fréquent» (≥ 1/100, < 1/10),
«occasionnel» (≥ 1/1 000, < 1/100)
«rare» (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
«très rare» (< 1/10 000)
«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Effets indésirables du médicament Tevimbra (N = 1 972)

Description de d’effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Effets indésirables d’origine immunitaire
Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques.
Pneumonie d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 77 (3,9%) patients dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (34 patients, 1,7%), de grade 3 (29 patients, 1,5%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (4 patients, 0,2%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 1,0 jour à 16,5 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 22,8+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 36 patients (1,8%) et il a été interrompu chez 29 patients (1,5 %).
L’ensemble des 77 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 70 patients (90,9%) sur 77 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumonie s’est atténuée chez 37 patients (48,1 %) sur 77.
Hépatite d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 36 (1,8%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (20 patients, 1,0%), de grade 4 (1 patient, 0,1%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 8,0 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,2 mois (plage de 1,0 jour à 37,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 9 patients (0,5) et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
35 patients (97,2%) sur 36 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 30 (83,3%) ont reçu des doses élevées. Un patient sur 36 (2,8%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 20 patients (55,6%) sur 36.
Réactions cutanées indésirables d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 32 (1,6%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (8 patients, 0,4%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (8 patients, 0,4%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,9 mois (plage de 2,0 jours à 19,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 6,7 mois (plage de 4,0 jours à 34,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 11 patients (0,6%).
31 patients (96,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 15 patients (46,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (6,3%) sur 32 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 17 patients (53,1%) sur 32. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).
Colite d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 19 (1,0%) d’entre-eux, dont des événements de grade 2 (12 patients, 0,6%) et de grade 3 (7 patients, 0,4%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 12,0 jours à 14,4 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 21,0 jours (plage de 1,0 jour à 15,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 12 patients (0,6%).
L’ensemble des 19 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 14 patients (73,7%) sur 19 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (10,5%) sur 19 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (78,9%) sur 19.
Myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 14 (0,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (5 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,8 mois (plage de 15,0 jours à 17,6 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 2,1 mois (plage de 5,0 jours à 11,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 10 patients (0,5%).
L’ensemble des 14 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 10 (71,4%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Aucun des patients n’a reçu de traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 8 patients (57,1%) sur 14.
Endocrinopathies d’origine immunitaire
Affections thyroïdiennes
Hypothyroïdie
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 133 (6,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (25 patients, 1,3%), de grade 2 (107 patients, 5,4%), et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,6 mois (plage de 0 jour à 16,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable sur la base des données disponibles (plage de 12,0 jours à 46,1+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%). 2 patients (1,5%) sur 133 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. L’ensemble des 133 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 37 patients (27,8%) sur 133.
Hyperthyroïdie
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 12 (0,6%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (9 patients, 0,5%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 19,0 jours à 14,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,6 mois (plage de 22,0 jours à 4,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 1 patient (0,1%).
1 patient (8,3%) sur 12 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). Tous les 12 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 11 patients (91,7%) sur 12.
Thyroïdite
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 13 (0,7 %) patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 22,0 jours à 18,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). 1 patient (7,7%) sur 13 a reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 12 patients (92,3%) sur 13 ont reçu un traitement hormonal substitutif. La thyroïdite s’est atténuée chez 3 patients (23,1%) sur 13.
Insuffisance surrénalienne
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 6 (0,3%) patients, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (1 patient, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1,3 mois à 11,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%). L’ensemble des 6 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 33,3% ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 1 patient (16,7%) sur 6.
Hypophysite
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 1 patient (0,1%).
Diabète de type 1:
Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 8 (0,4%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 3 (6 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,5 mois (plage de 29 jours à 13,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’a pas été atteinte (plage de 2 jours à 20,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 1 patient (12,5%) sur 8. La durée médiane pour tous les événements résolus n’était pas évaluable (entre 2 jours et 20,2+ mois). Tous les patients ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1
Néphrite d’origine immunitaire et insuffisance rénale
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 10 patients (0,5%) sur 1 972, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%), de grade 4 (2 patients, 0,1%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,2 mois (plage de 3 jours à 5,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 3+ jours à 16,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
9 (90%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient sur 10 a reçu un traitement immunosuppresseur (10%). La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 5 patients (50,0%) sur 10.
Myocardite immunitaire
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 7 (0,4%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (2 patients, 0,1%), de grade 3 (3 patients), de grade 4 (1 patient, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 7,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
Tous les 7 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose avec une dose médiane de 80 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 15 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 1 patient (14,3%) sur 7 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 4 patients (57,1%) sur 7.
Réactions liées à la perfusion
Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 83 (4,2%) patients, dont des réactions de grade 3 (5 patients, 0,3%). 26 patients (31,3%) sur 83 ont été traités par corticostéroïdes.
Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 (0,3%) patients et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
Immunogénicité
Parmi les 1 916 patients traités avec la dose recommandée de 200 mg toutes les 3 semaines, 350 patients (18,3%) ont été testés positivement pour les AAM lié au traitement (anticorps anti-médicament) et 18 patients (0,9%) pour les anticorps neutralisants (AcN). L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur (62,6%) a été constatée dans l’étude BGB-A317-302 chez les participants à l’étude AAM-positifs par comparaison avec les participants négatifs (39,2%).
L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail de signalement en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.