Composition

Principes actifs
Estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté), progestérone.
Excipients
Contenu de la capsule:
Mono-/diglycérides à chaîne moyenne, macrogolglycérides lauriques.
Enveloppe de la capsule:
Gélatine, gélatine hydrolysée, glycérol (E422), rouge allura AC (E129), dioxyde de titane (E171), triglycérides à chaîne moyenne, phosphatidylcholine.
Encre d'impression (Opacode® White WB):
Propylène glycol (E1520), dioxyde de titane (E171), acétate phtalate de polyvinyle, macrogol (E1521).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu destiné au traitement des symptômes vasomoteurs post-ménopausiques chez les femmes non hystérectomisées.

Posologie/Mode d’emploi

La capsule molle doit être prise quotidiennement, sans interruption.
Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, il convient de toujours utiliser la dose efficace la plus faible et de traiter pendant la plus courte durée possible (voir « Mises en garde et précautions »).
Début de la prise
Les patientes présentant une aménorrhée ou ayant subi une ménopause chirurgicale qui n'ont jusqu'à présent pas utilisé de THS, ainsi que les femmes qui ont auparavant eu recours à une autre préparation de THS continu peuvent commencer à prendre Bijuva à tout moment.
Les patientes prenant une préparation séquentielle ou cyclique continue doivent terminer le cycle de 28 jours, puis commencer à prendre Bijuva immédiatement après.
Oubli de la prise
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être rattrapée dès que possible. Si plus de 12 heures se sont toutefois déjà écoulées, ne pas prendre la dose oubliée et poursuivre le traitement en prenant la dose suivante à l'heure habituelle prévue. L'oubli d'une dose peut augmenter la probabilité de survenue de métrorragies ou d'épisodes de spotting.
Mode d'administration
Destiné à un usage oral.
Bijuva doit être pris tous les jours, toujours à la même heure, avec un repas si possible riche en graisses.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Bijuva n'est pas indiqué chez les enfants.
Patientes âgées
L'expérience liée à l'utilisation de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Bijuva n'a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Les stéroïdes sexuels sont contre-indiqués en cas d'affections hépatiques sévères.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Bijuva n'a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale et aucune recommandation posologique ne peut être formulée.

Contre-indications

·Existence ou antécédent de cancer du sein, ou suspicion de cancer du sein;
·existence ou antécédent de tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles, ou suspicion de telles tumeurs (p.ex. cancer endométrial);
·hyperplasie endométriale non traitée;
·hémorragie génitale non expliquée;
·existence ou antécédent de tumeur hépatique bénigne ou maligne;
·affection hépatique aiguë ou chronique ou affection hépatique associée à des transaminases augmentées;
·existence ou antécédent de maladies thromboemboliques veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
·existence ou antécédent récent de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);
·présence de facteurs de risque de survenue de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles, tels qu'une thrombophilie connue (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir « Mises en garde et précautions »);
·porphyrie;
·hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients de Bijuva.

Mises en garde et précautions

Examens médicaux
Tout THS doit être précédé d'un examen clinique général et d'un examen gynécologique approfondi (y compris mammaire), devant être répétés au moins une fois par an. Les antécédents personnels et familiaux doivent également être pris en compte. Le type et la fréquence des examens de contrôle doivent être adaptés à la situation de risque individuelle de la patiente. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué soigneusement et individuellement avant chaque traitement et pour chaque patiente. Un THS visant à traiter les symptômes post-ménopausiques ne doit être instauré que si ceux-ci affectent la qualité de vie. Il convient de toujours choisir la dose efficace la plus faible pendant la plus courte durée de traitement possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que les bénéfices l'emportent sur les risques pour chaque patiente.
Motifs d'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées se manifeste pendant le traitement par Bijuva, ainsi que dans les situations suivantes:
·Symptômes d'un événement thromboembolique veineux ou artériel ou suspicion d'un tel événement, incluant:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle
·perte soudaine, partielle ou totale, de la vision
·troubles auditifs soudains
·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle;
·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique;
·croissance manifeste de myomes;
·états dépressifs sévères;
·grossesse.
Circonstances nécessitant une surveillance particulière
En présence de l'une des affections ou situations suivantes ou si l'une d'entre elles s'est manifestée précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Il convient de tenir compte du fait que ces troubles peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Bijuva:
·Facteurs de risque de tumeurs dépendantes des hormones sexuelles, p.ex. apparition d'un cancer du sein dans la parenté au premier degré;
·modifications bénignes du sein;
·antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir plus bas);
·léiomyome ou endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir plus bas);
·migraines ou céphalées (intenses);
·hypertension;
·diabète avec ou sans atteinte vasculaire;
·troubles du métabolisme lipidique;
·affections hépatiques (p.ex. adénome hépatique);
·lithiase biliaire;
·asthme;
·épilepsie;
·lupus érythémateux systémique;
·dépression chronique sévère;
·chorée mineure;
·otosclérose.
En cas d'aggravation ou en cas d'apparition pour la première fois des situations ou facteurs de risque énumérés ci-après, l'analyse individuelle du rapport bénéfice/risque doit être revue et le traitement arrêté si nécessaire.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont révélé un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé un THS pendant plusieurs années. Le risque est notamment accru lors d'une utilisation durant plus de 5 ans. Dans le cadre d'une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95 %: 1,21-1,49) chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, une augmentation du risque a toutefois déjà été observée même après une durée de traitement plus courte (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus importante sous traitement œstroprogestatif combiné que sous œstrogènes en monothérapie.
Toutes les femmes devraient donc subir un examen annuel des seins réalisé par le médecin et procéder à un auto-examen mensuel avant de débuter le THS et pendant le traitement. Les utilisatrices doivent être informées des modifications des seins à signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque respectifs, une mammographie peut également être indiquée.
Deux importantes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le délai nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation précédente du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque peut encore être accru pendant 10 ans ou plus après l'arrêt.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, sous THS combiné par œstrogènes conjugués (CEE, Conjugated Equine Estrogen) et par l'acétate de médroxyprogestérone (MPA, Medroxyprogesterone Acetate), une augmentation des cancers invasifs du sein dans le groupe sous œstrogènes/progestatif par rapport au groupe sous placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans. Le risque relatif (RR) était de 1,24 (IC à 95 %: 1,02-1,50). En revanche, le risque n'était pas augmenté avec les œstrogènes en monothérapie (RR: 0,77 [IC à 95 %: 0,59-1,01]).
Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes n'avait jamais été traitée par un THS. 9 364 cas de cancer invasif du sein et 637 décès consécutifs à un cancer du sein ont été enregistrés après une période de suivi moyenne de respectivement 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui suivaient un THS à l'inclusion dans l'étude ont présenté un risque accru en termes de morbidité (1,66 [IC à 95 %: 1,58-1,75]) et éventuellement aussi, dans une moindre mesure, en termes de mortalité consécutive à un cancer du sein (1,22 [IC à 95 %: 1,00-1,48]) par rapport aux femmes qui n'avaient jamais suivi un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement œstroprogestatif combiné (2,00 [1,88-2,12]). Avec les œstrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 [IC à 95 %: 1,21-1,40].
Les résultats étaient similaires pour différents œstrogènes et progestatifs, pour différentes posologies et voies d'administration, ainsi que pour le traitement continu et séquentiel. Le risque augmentait avec la durée d'utilisation pour tous les types de THS.
Un THS, en particulier un traitement œstroprogestatif combiné, augmente la densité des images à la mammographie, ce qui peut dans certains cas compromettre la détection radiologique des cancers du sein.
Hyperplasie de l'endomètre et cancer endométrial
Le risque de survenue d'une hyperplasie de l'endomètre ou d'un carcinome chez les femmes non hystérectomisées est accru en cas d'administration d'œstrogènes seuls pendant une période prolongée. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes. Le risque le plus important semble être associé à une utilisation prolongée. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à un traitement œstrogénique permet de réduire le risque d'hyperplasie de l'endomètre, considérée comme un précurseur du cancer endométrial.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent que le THS pourrait être associé à un risque accru de développer un carcinome épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été constatée aussi bien avec les œstrogènes en monothérapie qu'avec un THS combiné. Alors que la plupart des études n'ont montré une augmentation du risque qu'en cas d'utilisation à long terme (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte un total de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) n'a pas révélé un tel lien avec la durée d'utilisation.
Dans le cadre de l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR: 1,41; IC à 95 %: 0,75-2,66).
Le cancer de l'ovaire étant beaucoup plus rare que le cancer du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes qui utilisent ou ont récemment utilisé un THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications hépatiques bénignes, plus rarement encore des modifications malignes, ont été observées après l'utilisation de principes actifs hormonaux, tels que ceux également contenus dans Bijuva; ces modifications ont provoqué des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles dans des cas isolés. En cas de survenue de fortes douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de la taille du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, il convient d'inclure une tumeur hépatique dans les considérations de diagnostic différentiel et de mettre en place un traitement approprié.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne (MC)
Un THS ne doit pas être utilisé en prévention des maladies cardiovasculaires. Des études cliniques de grande envergure n'ont pas montré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (risque relatif [RR]: 1,24, [IC à 95 %: 1,00-1,54], augmentation du risque absolu de 6 cas pour 10 000 années-personnes) chez plus de 8000 femmes âgées, ménopausées (âge au début de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen: 63 ans) ayant reçu un traitement hormonal substitutif oral à base d'œstrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé au cours de la première année suivant le début du THS, RR de 1,81 (IC à 95 %: 1,09-3,01). Le risque augmentait avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR: 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR: 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR: 1,71). Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR: 0,91 [IC à 95 %: 0,75-1,12]).
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, n'a montré aucune réduction du risque cardiovasculaire chez plus de 1300 femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne préexistante (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans, écart-type (ET): 7 ans), ayant reçu un THS oral à base d'œstrogènes conjugués et de MPA pendant une durée moyenne de respectivement 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95 %: 0,84-1,17). Le risque était le plus élevé au cours de la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95 %: 1,01-2,29]).
Chez les femmes présentant des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires, il convient d'envisager des traitements alternatifs.
Il n'existe que des données limitées en ce qui concerne l'instauration d'un THS à un âge relativement jeune (par exemple avant 55 ans). Celles-ci indiquent que le risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes, ménopausées récemment, que dans la population (généralement plus âgée) évaluée dans le cadre des études susmentionnées.
Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique
Dans un sous-groupe de l'étude WHI, n = 10 739 femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont reçu soit des œstrogènes conjugués équins en monothérapie (0,625 mg/jour), soit un placebo. La durée moyenne de suivi était de 6,8 ans. Un risque accru d'accidents vasculaires cérébraux a été constaté sous THS (risque relatif de 1,39 [IC à 95 %: 1,10-1,77]). Cette augmentation du risque est apparue après la première année de traitement et a persisté pendant la durée ultérieure du traitement.
Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, étant donné que le risque de base d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes sous THS.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Un THS est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse (p ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont révélé un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement.
L'étude WHI a notamment montré une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par THS était de 8 cas pour 10 000 années-personnes (15 contre 7), le risque relatif étant de 2,13 (IC à 95 %: 1,39-3,25).
Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et n'était pas présente chez les anciennes utilisatrices. Le risque semble être plus élevé au cours des premières années d'utilisation.
Le risque de thromboembolie veineuse avait également tendance à augmenter dans le bras recevant les œstrogènes en monothérapie de l'étude WHI. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC à 95 %: 0,87-2,47], celui d'embolie pulmonaire de 1,34 [IC à 95 %: 0,70-2,55]. Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 8 pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, on a constaté 2 à 6 cas supplémentaires pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans la tranche d'âge des 60-69 ans.
Il convient de surveiller attentivement les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse comprennent, outre une thrombophilie connue (voir «Contre-indications»), des antécédents personnels ou familiaux correspondants, le tabagisme, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), les affections malignes et le lupus érythémateux systémique. En outre, le risque de TEV augmente avec l'âge. Les données disponibles au sujet du rôle éventuel des veines variqueuses dans la TEV ne sont pas claires.
Des antécédents d'avortements spontanés répétés doivent être élucidés afin d'exclure toute prédisposition à la thrombophilie. Le THS est contre-indiqué chez les femmes présentant ce diagnostic.
Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un seul facteur de risque à un grade de sévérité élevé, il convient de tenir compte du fait que l'augmentation du risque peut être supérieure à la somme des risques individuels, ce qui peut aboutir à une contre-indication au THS dans certaines circonstances.
Chez les femmes qui sont déjà sous anticoagulation, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec une attention particulière.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Chez les femmes sous substitution hormonale, il faut accorder la plus grande attention aux mesures prophylactiques afin de prévenir toute thromboembolie veineuse consécutive à une intervention chirurgicale. Une interruption temporaire du THS doit être envisagée en fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation. En cas d'intervention élective, l'interruption du traitement devrait avoir lieu 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris que lorsque la patiente est complètement mobile.
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion de TEV, la préparation doit être immédiatement arrêtée. Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement un médecin si elles constatent des éventuels symptômes de TEV (p.ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, difficultés respiratoires).
Démence
Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo et subordonnée à la WHI, environ 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux et de l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
Par ailleurs, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement par œstrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone, ni les œstrogènes en monothérapie n'ont montré d'effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'une démence probable était même plus élevé pour le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95 %: 1,21-3,48]). En chiffres absolus, cela représente chaque année 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs, le médecin doit en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres mesures de précaution
Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne; par conséquent, les patientes atteintes de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Un lien manifeste entre l'utilisation d'un THS et le développement d'une hypertension artérielle clinique n'a pas été documenté jusqu'à présent. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, bien qu'une augmentation cliniquement significative soit rare. Si la pression artérielle est durablement élevée pendant le THS, il convient d'envisager un arrêt du traitement.
Des études cliniques ont démontré l'influence d'un THS sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'ajuster le traitement antidiabétique. Toutefois, la glycémie des femmes diabétiques sous THS doit être surveillée de près.
Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, associée à un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas sous THS.
Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie telle que le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent être surveillées attentivement et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. En cas de détérioration des paramètres hépatiques, le THS doit être arrêté.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont constaté une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies de la vésicule biliaire (surtout lithiase biliaire) ou une augmentation de l'incidence des cholécystectomies sous THS. Il convient d'en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d'autres facteurs de risque de lithiase biliaire (comme l'obésité ou une hyperlipidémie).
Chez les patientes présentant un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (comprenant le dosage régulier du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement œstrogénique. En cas de suspicion de prolactinome (p.ex. en présence de galactorrhée, céphalées, troubles visuels ou encore de ménopause précoce), il convient d'exclure ce diagnostic avant d'instaurer un traitement par Bijuva.
Un apport exogène d'œstrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de globuline liant la thyroxine (TBG, thyroxine-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène n'est pas cliniquement pertinent. Des études indiquent que chez les patientes suivant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'une préparation à base d'œstrogènes (comme Bijuva) pourrait entraîner une augmentation des besoins en thyroxine. Il convient donc de surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne des patientes sous traitement substitutif par hormones thyroïdiennes (par dosage de la TSH), en particulier pendant les premiers mois d'un THS.
Des épisodes de spotting ou des métrorragies peuvent se produire pendant les premiers mois du traitement. Toutefois, ces manifestations sont généralement temporaires. Si ces saignements ne surviennent qu'après une certaine durée de traitement, se prolongent au-delà des premiers mois ou persistent après la fin du traitement, il est indiqué de procéder à un examen au moyen de mesures diagnostiques appropriées (y compris, le cas échéant, une biopsie de l'endomètre) afin d'exclure toute cause organique, en particulier une affection maligne.
La taille des myomes utérins peut augmenter sous traitement œstrogénique. Si ce phénomène est observé, le traitement doit être arrêté.
En cas de réactivation d'une endométriose sous THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
Chez les femmes atteintes d'angiœdème héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes.
Un chloasma peut se manifester occasionnellement, surtout chez les femmes ayant un antécédent de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance à développer un chloasma ne doivent pas s'exposer au soleil ou à d'autres rayons ultraviolets pendant un THS.
Les risques liés au THS susmentionnés ont été principalement décrits lors du traitement de femmes dont l'âge était ≥50 ans. Il n'existe aucune donnée sur la possibilité de transposer ces résultats aux patientes présentant une ménopause précoce (à savoir une suppression de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans à la suite d'affections endocriniennes ou génétiques, une ovariectomie, un traitement anticancéreux, etc.) jusqu'à ce qu'elles atteignent l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale ou due à une autre cause).
Le diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes présentant une ménopause précoce devraient, dans la mesure du possible, être effectués dans un centre approprié, expérimenté dans le traitement de cette pathologie.
Il n'existe aucune donnée portant sur l'utilisation de Bijuva pour la prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique.
Bijuva n'exerce aucun effet contraceptif.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Bijuva.
Interactions pharmacocinétiques
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des hormones sexuelles
Inducteurs enzymatiques
Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être accéléré par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs d'enzymes hépatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450. Cela peut réduire l'efficacité et entraîner des troubles hémorragiques. L'induction enzymatique maximale ne se manifeste généralement qu'au bout de 2 à 3 semaines, mais peut persister pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement. Parmi ces principes actifs figurent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate ainsi que le millepertuis (Hypericum perforatum).
Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir ont également des propriétés d'induction enzymatique lorsqu'ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes, bien qu'ils soient connus pour être de puissants inhibiteurs enzymatiques.
Inhibiteurs enzymatiques
Les médicaments inhibant l'action des enzymes de métabolisation (tels que les antifongiques azolés, les macrolides, le cobicistat) peuvent augmenter les taux plasmatiques d'œstrogènes et de progestatifs et renforcer ainsi leurs effets souhaités et indésirables.
Interférence avec la circulation entéro-hépatique
Aucune interaction pharmacocinétique n'est à escompter lors de l'administration concomitante à court terme (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques n'interagissant pas avec le système enzymatique du CYP3A4. On ne dispose pas de données suffisantes concernant les interactions possibles lors d'une comédication à long terme avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite). Dans ces cas-là, une réduction des taux des principes actifs consécutive à un effet sur la circulation entéro-hépatique n'est pas à exclure (p.ex. pour les pénicillines et les tétracyclines).
Influence des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent également influencer le métabolisme d'autres médicaments. Ainsi, les œstrogènes peuvent inhiber les enzymes du CYP450 par inhibition compétitive. Cela doit être pris en compte en particulier pour les substrats à fenêtre thérapeutique étroite, tels que le tacrolimus et la ciclosporine A (CYP450 3A4, 3A3), le fentanyl (CYP450 3A4) ou la théophylline (CYP450 1A2). Sur le plan clinique, ce phénomène peut conduire à des taux plasmatiques augmentés du principe actif concerné, voire à des concentrations toxiques. Dans le cas d'une telle comédication, les patientes doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite. Une réduction de la dose des substrats du CYP450 peut s'avérer nécessaire. Il y a lieu de souligner que les taux plasmatiques de ces principes actifs baissent à nouveau à l'arrêt de Bijuva et que la dose doit être adaptée en conséquence afin de garantir une efficacité adéquate.
À l'inverse, les hormones sexuelles peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'autres principes actifs. Ainsi, lors de l'administration concomitante d'associations œstroprogestatives (incluant les préparations de THS) et de lamotrigine, un antiépileptique, on a observé une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine, s'accompagnant d'une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine. Une telle baisse des concentrations plasmatiques peut être associée à une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
Après l'arrêt de la préparation hormonale, les taux de lamotrigine augmentent à nouveau, de sorte que la patiente doit également être surveillée pendant cette phase et que la dose de lamotrigine doit être réduite le cas échéant.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans des études cliniques, l'administration concomitante de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a entraîné significativement plus fréquemment une augmentation cliniquement pertinente du taux d'ALAT (incluant des cas d'augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées uniquement par les agents antiviraux. En revanche, en cas d'utilisation d'autres œstrogènes (notamment de l'estradiol tel qu'il est contenu dans Bijuva), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'a pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique. Toutefois, en raison du nombre limité de femmes prenant ce type de médicaments à base d'autres œstrogènes, la prudence est en principe de mise en cas d'administration concomitante d'œstrogènes avec l'une des associations de principes actifs mentionnées.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Bijuva n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Bijuva, le traitement doit être arrêté immédiatement.
Les données portant sur l'emploi d'estradiol/de progestérone chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence des risques pour le fœtus. Cependant, les résultats de la plupart des études épidémiologiques menées jusqu'à présent et pertinentes quant à l'exposition accidentelle du fœtus à des associations œstroprogestatives ne permettent pas de conclure à un effet tératogène ou fœtotoxique.
Allaitement
Le médicament n'est pas indiqué pendant l'allaitement.
Fertilité
Bijuva n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Cependant, aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'est connue pour les associations œstroprogestatives. Il convient toutefois de noter que des effets indésirables tels que des vertiges et des troubles visuels ont été rapportés lors de l'utilisation de Bijuva, ce qui pourrait limiter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves rapportés en rapport avec l'utilisation de THS sont également décrits dans la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir cette rubrique).
La sécurité d'une association fixe d'estradiol et de progestérone a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase 3 d'une durée d'un an, au cours de laquelle 1684 femmes ménopausées ont été exposées à une telle association.
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques réalisés avec Bijuva étaient une sensibilité des seins (10,4 %), des hémorragies vaginales (3,4 %), des écoulements vaginaux (3,4 %) et des céphalées (3,4 %).
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence, tels qu'ils ont été observés lors de l'utilisation de Bijuva 1 mg/100 mg. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000) et très rare (<1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnel: léiomyome utérin, néoplasies bénignes du sein, polypes utérins, carcinome du sein, kystes annexiels utérins.
Infections et infestations
Occasionnel: infection vaginale, mycoses vulvo-vaginales (y compris candidose).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: anémie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids.
Occasionnel: hyperlipidémie, perte de poids, hyperphagie, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression / humeur dépressive, anxiété, troubles du sommeil.
Occasionnel: irritabilité, sautes d'humeur, augmentation de la libido, rêves anormaux, agitation.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges, somnolence.
Occasionnel: trouble de l'attention, troubles de la mémoire, paresthésies, migraines, parosmie, dysgueusie.
Affections oculaires
Occasionnel: troubles visuels.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypertension, thrombophlébite superficielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleurs abdominales, abdomen distendu, nausée, diarrhée, vomissement, constipation.
Occasionnel: bouche sèche, dyspepsie, flatulence, sensibilité de l'abdomen, autres troubles abdominaux, pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: tests de la fonction hépatique anormaux, élévation des transaminases, augmentation de la phosphatase alcaline (PA).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: acné, alopécie.
Occasionnel: sécheresse cutanée, rash, hirsutisme, hyperhidrose, prurit, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: dorsalgie.
Occasionnel: extrémités douloureuses, spasmes musculaires, arthralgies, autres douleurs au niveau de l'appareil locomoteur.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: sensibilité des seins (10 %).
Fréquent: douleurs pelviennes/spasmes pelviens, hémorragies utérines / vaginales, écoulement vaginal, douleurs mammaires.
Occasionnel: augmentation du volume des seins, douleurs au niveau des mamelons, altérations d'une fibrose kystique du sein, calcifications mammaires, écoulements du mamelon, prurit vulvovaginal, dysplasie du col utérin, hyperplasie de l'endomètre.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Occasionnel: sueurs nocturnes, œdèmes périphériques, frissons.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'estradiol et la progestérone sont des substances à faible toxicité. En cas de surdosage, des symptômes tels que fatigue/somnolence, vertiges, douleurs abdominales, nausée, vomissement, sensibilité des seins et hémorragies de privation peuvent apparaître. Il est peu probable qu'un traitement soit nécessaire. Cela vaut également pour les surdosages chez les enfants.
Il n'existe aucun antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03FA04
Bijuva est une association œstroprogestative monophasique destinée au traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) après la ménopause.
Mécanisme d'action
Voir «Pharmacodynamique».
Pharmacodynamique
Estradiol
Le 17 β-estradiol de synthèse est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace la production insuffisante d'œstrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes liés à la ménopause.
Progestérone
La progestérone est un progestatif chimiquement et biologiquement identique à la progestérone endogène humaine.
Dans le cadre d'un THS, la progestérone inhibe l'effet prolifératif des œstrogènes sur l'endomètre, réduisant ainsi le risque d'hyperplasie de l'endomètre ou de cancer endométrial chez les femmes non hystérectomisées.
Efficacité clinique
L'efficacité de Bijuva (1 mg d'estradiol/100 mg de progestérone) a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patientes ménopausées. Il s'agissait d'une étude à quatre bras ayant comparé 4 dosages différents d'une préparation associant estradiol et progestérone à un placebo. Au total, n = 1845 patientes ont été incluses dans l'étude. L'efficacité dans le traitement des symptômes vasomoteurs post-ménopausiques a été évaluée dans une sous-étude portant sur n = 766 patientes, dont n = 141 ont reçu Bijuva et n = 135 ont reçu un placebo, à chaque fois pendant 12 semaines.
Les critères co-principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation moyenne de la fréquence et de la gravité des SVM modérés à sévères, respectivement jusqu'à la semaine 4 et jusqu'à la semaine 12.
Une supériorité statistiquement significative de Bijuva par rapport au placebo a été démontrée dans les 4 critères d'évaluation co-principaux.
Des hémorragies et/ou des épisodes de spotting sont survenus sous Bijuva chez 30,1 % des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 17,4 % au cours des mois 10 à 12.
Sécurité endométriale
L'effet de Bijuva capsules molles sur l'endomètre a été évalué lors d'une étude de 52 semaines réalisée auprès d'un total de n = 1255 patientes, au moyen de biopsies de l'endomètre. Il s'agissait également d'une étude à quatre bras ayant comparé 4 dosages différents d'une préparation associant estradiol et progestérone à un placebo. Dans cette étude, n = 280 patientes ont été traitées par Bijuva et n = 92 par le placebo. Aucun cas d'hyperplasie de l'endomètre ou de cancer endométrial n'a été observé, ni sous Bijuva ni sous placebo. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95 % était de 1,06 % pour Bijuva.

Pharmacocinétique

Absorption
Estradiol
Après absorption orale, la biodisponibilité absolue de l'estradiol n'est que de 5 % à 10 % en raison d'un effet de premier passage prononcé dans la muqueuse gastro-intestinale et le foie. En cas de traitement répété par Bijuva capsules molles, 1 mg/100 mg (état d'équilibre), le Tmax était d'environ 5 heures. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours.
Progestérone
La progestérone subit également un effet de premier passage dans le foie après une prise orale. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. La biodisponibilité relative de la progestérone après administration orale est d'environ 10 %, en comparaison de l'administration intramusculaire. En cas de traitement répété par Bijuva capsules molles, 1 mg/100 mg (état d'équilibre), le Tmax était d'environ 3 heures. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 jours.
Tableau 1: Moyenne (ET) des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après la prise de capsules contenant 1 mg d'estradiol/100 mg de progestérone chez des femmes ménopausées en bonne santé (corrigée par rapport à la valeur initiale au Jour 7)

* T½ effectif. Calculé par 24•LN(2)/LN(rapport d'accumulation/(rapport d'accumulation-1)) pour les participantes avec un rapport d'accumulation > 1.
Abréviations: ASC0-τ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps à l'intérieur de l'intervalle posologique à l'état d'équilibre, Cmoy = concentration moyenne à l'état d'équilibre, Cmax = concentration maximale, ET = écart-type, Tmax = temps pour atteindre la concentration maximale
Influence de la prise d'aliments
En cas d'administration de Bijuva 30 minutes après le début d'un repas riche en graisses chez des femmes ménopausées, la Cmax et l'ASC de la progestérone étaient augmentées respectivement de 171 % et de 82 %, par rapport à une prise à jeun. En revanche, la prise simultanée de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ASC de l'estradiol, mais la Cmax a été diminuée de 54 %.
Distribution
Estradiol
Dans le plasma, l'estradiol est lié à environ 95 à 98 % aux protéines. Il se lie principalement à la globuline liant les hormones sexuelles et, dans une faible mesure, à l'albumine.
Progestérone
La progestérone est liée à environ 97 % aux protéines sériques. Environ 17 % de la progestérone circulante sont liés avec une forte affinité à la transcortine et 80 % avec une faible affinité à l'albumine.
Métabolisme
Estradiol
L'estradiol subit une biotransformation hépatique rapide et se transforme principalement en estrone et en estriol. Il existe un système de conversion mutuelle dynamique entre l'estradiol, l'estrone et le sulfate d'estrone. L'estradiol et ses métabolites sont en outre conjugués dans le foie pour former des glucuronides et des sulfates.
Progestérone
La progestérone est principalement métabolisée dans le foie en prégnandiols et en prégnénolones, qui sont ensuite conjugués en métabolites glucuronides et sulfates.
Élimination
Estradiol
Les métabolites de l'estradiol, généralement conjugués sous forme de glucuronides ou de sulfates, sont principalement éliminés par voie rénale et seulement 5 à 10 % sont éliminés dans les fèces. Seule une petite partie est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. Les métabolites subissent un cycle entéro-hépatique.
La demi-vie de l'estradiol après la prise de Bijuva est d'environ 26 heures.
Progestérone
La progestérone est principalement éliminée dans les urines sous forme de ses conjugués glucuronidés et sulfatés. La demi-vie de la progestérone après la prise de Bijuva est d'environ 10 heures.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association d'estradiol et de progestérone contenue dans Bijuva. Des études portant sur chacun des principes actifs sont par contre disponibles. Il convient de noter que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
Estradiol
Les études précliniques portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'estradiol ou d'associations d'estradiol et de progestérone n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Toxicité pour la reproduction
Chez les animaux de laboratoire, l'estradiol a montré, même à des dosages faibles, un effet embryolétal ainsi qu'une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des études menées chez l'animal ont montré des effets embryolétaux de l'estradiol même à des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.
Progestérone
Les études précliniques portant sur la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de la progestérone n'ont pas révélé de risque particulier en cas d'utilisation chez la femme. Des études menées chez l'animal avec différentes substances de type progestatif ont montré une augmentation du risque de carcinogénicité.
Toxicité pour la reproduction
Les substances de type progestatif ont montré, dans le cadre de l'expérimentation animale, un effet embryolétal et, à fortes doses, un effet virilisant sur les fœtus femelles.
Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas révélé d'effet tératogène.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et la fraction lipidique/lipoprotéique, les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68971 (Swissmedic)

Présentation

Emballages de 28 capsules molles. [B]

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Mise à jour de l’information

Décembre 2023