Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Aucune étude clinique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Akeega. Les interactions qui peuvent survenir avec Akeega, correspondent aux interactions constatées dans les études menées avec les composants individuels d'Akeega (niraparib ou acétate d'abiratérone).
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
L'abiratérone est un substrat du CYP3A4. Dans une étude clinique d'interactions pharmacocinétiques menée chez des sujets sains prétraités par de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant six jours, suivie d'une dose unique d'acétate d'abiratérone (1000 mg), l'ASC∞ plasmatique moyenne de l'abiratérone a diminué de 55%. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum]) doivent être évités pendant le traitement par Akeega, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une autre étude clinique menée chez des sujets sains, l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.
Transporteur
Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la protéine 2 associée à la résistance multi-médicamenteuse (MRP2), du transporteur d'extrusion de toxines et de plusieurs médicaments 1 (MATE-1) ou du MATE-2. Le métabolite M1 n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP ou de la BSEP, mais il est un substrat du MATE-1 et du MATE-2. Ni le niraparib ni M1 n'est un substrat du polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3) ou du transporteur de cations organiques 2 OCT2). Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable.
Influence du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats du CYP2D6
L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2D6. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de CPRCm, la Cmax et l'ASC du dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ont été multipliées par respectivement 2,8 et 2,9 lors de l'administration concomitante de dextrométhorphane 30 mg et d'acétate d'abiratérone 1000 mg par jour (plus prednisone 5 mg deux fois par jour). L'ASC du dextrorphane, le métabolite actif du dextrométhorphane, a été multipliée par environ 1,3.
Une diminution de la dose des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, le flécaïnide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol.
Substrats du CYP2C8
L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2C8. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'ASC de la pioglitazone, un substrat du CYP2C8, a augmenté de 46% et les valeurs d'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont été réduites de 10% chacune lorsque la pioglitazone a été administrée avec une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone. Les patients doivent être surveillés pour des signes de toxicité liés à un substrat du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite s'il est utilisé de façon concomitante avec Akeega en raison de son composant acétate d'abiratérone. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 incluent la pioglitazone et le répaglinide (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions avec les CYP
Ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 n'inhibe les CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été démontré à des concentrations pertinentes de niraparib. En raison du niraparib, la prudence s'impose lorsque Akeega est combiné à des principes actifs dont le métabolisme dépend du CYP3A4 et en particulier, avec ceux qui présentent une marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine). Ni le niraparib, ni M1 n'est un inducteur de CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2. En raison du niraparib, la prudence s'impose lorsque Akeega est associé à des principes actifs dont le métabolisme dépend du CYP1A2, et en particulier de ceux qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple, clozapine, théophylline et ropinirol).
Transporteur
Le niraparib est un inhibiteur faible de la BCRP et du P-gp avec une CI50 de 5,8 μM et 161 μM, mais n'inhibe pas la BSEP et la MRP2. Le métabolite M1 n'est pas un inhibiteur de P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 ou MATE-2. Ni le niraparib ni le M1 ne sont des inhibiteurs de OATP1B1, OATP1B3 ou de OAT1, OAT3 ou OCT2. La prudence est de mise lors de l'association d'Akeega avec des substrats de BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate) en raison du composant niraparib. Le niraparib est un inhibiteur de MATE-1 et -2 avec une CI50 de respectivement 0,18 μM et ≤0,14 μM. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de ces transporteurs (par ex. la metformine) ne peut pas être exclue. In vitro, le niraparib inhibe faiblement OCT1, avec une CI50 de 34,4 μM. La prudence est de mise lors de l'association d'Akeega avec des principes actifs qui subissent un transport d'absorption par OCT1, MATE-1 et -2, comme la metformine en raison du composant niraparib.
Il a été démontré in vitro que l'abiratérone et ses principaux métabolites peuvent inhiber le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et, par conséquent, augmenter les concentrations de médicaments éliminés par OATP1B1. Il n'existe pas de données cliniques confirmant une interaction basée sur le transporteur.
Interactions pharmacodynamiques
L'utilisation d'Akeega avec des vaccins ou des immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
Les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. La prudence est de mise lorsqu'Akeega est utilisé en association avec des vaccins, des immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques. La sécurité d'une immunisation avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Akeega et la réponse à une immunisation avec n'importe quel vaccin ne sont pas connues.
Utilisation avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, la prudence est conseillée lors de l'administration d'Akeega avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments capables d'induire des torsades de pointes, tels que les médicaments antiarythmiques de classe IA ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
Utilisation avec la spironolactone
La spironolactone se lie au récepteur des androgènes et peut augmenter le taux sérique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). L'utilisation concomitante avec Akeega n'est pas recommandée.