Pharmacocinétique

L'utilisation concomitante de niraparib et d'acétate d'abiratérone n'a pas d'influence sur les valeurs d'exposition des différents principes actifs. L'ASC et la Cmax du niraparib et de l'abiratérone sont comparables lorsqu'ils sont utilisés sous forme d'Akeega à la dose normale (comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg) ou de principes actifs individuels combinés, ou encore chacun en monothérapie.
Absorption
Akeega
Chez les patients atteints de CPRCm, après la prise de plusieurs doses de comprimés pelliculés d'Akeega à jeun et dans des conditions de jeûne modifiées, la concentration plasmatique maximale du niraparib a été atteinte en 3 heures en moyenne et celle de l'abiratérone en 1,5 heure en moyenne (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude de biodisponibilité relative, l'exposition maximale (Cmax) et l'exposition totale (ASC0-72h) à l'abiratérone chez des patients atteints de CPRCm (n = 67) traités par le dosage plus faible d'Akeega (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg) étaient de respectivement 33% et 22% supérieures à celles obtenues chez les patients (n = 67) recevant les principes actifs individuels respectifs (capsule de 100 mg de niraparib et 4 comprimés de 250 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La variabilité (% CV) des expositions entre les sujets était de 80,4% et 72,9%, respectivement. L'exposition au niraparib était comparable entre les comprimés pelliculés faiblement dosés d'Akeega et les principes actifs individuels.
Niraparib
La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73%.
Acétate d'abiratérone
L'acétate d'abiratérone est rapidement converti en abiratérone in vivo. La prise d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture, par rapport à la prise à jeun, entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone pouvant aller jusqu'à 10 fois (ASC) et jusqu'à 17 fois (Cmax), en fonction de la teneur en graisses du repas. Compte tenu des variations normales du contenu et de la composition des repas, la prise d'acétate d'abiratérone au cours d'un repas peut entraîner une exposition très variable. Par conséquent, l'acétate d'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture.
Distribution
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent du niraparib et de l'abiratérone était de 1117 l et 25774 l, respectivement, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue.
Niraparib
Dans le plasma humain, le niraparib était modérément lié aux protéines (83%), principalement à la sérumalbumine.
Acétate d'abiratérone
La liaison aux protéines plasmatiques de [14C]-abiratérone est >99%.
Métabolisme
Niraparib
Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) en un métabolite principal inactif, M1. Dans une étude de bilan de masse, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants.
Acétate d'abiratérone
Après la prise de [14C]-acétate d'abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé par les CE en abiratérone, qui est ensuite principalement métabolisée dans le foie, par exemple par sulfatation, hydroxylation et oxydation. L'abiratérone est un substrat du CYP3A4 et de la sulfotransférase 2A1 (SULT2A1). La majeure partie de la radioactivité circulante (environ 92%) est présente dans les métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
Élimination
Akeega
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de CPRCm, les demi-vies (t½) du niraparib et de l'abiratérone administrés de façon concomitante étaient respectivement d'environ 62 heures et d'environ 20 heures, et la CL/F apparente du niraparib et de l'abiratérone était respectivement de 16,7 l/heure et de 1673 l/heure.
Niraparib
Le niraparib est principalement éliminé par les voies hépatobiliaire et rénale. Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de [14C]-niraparib, 86,2% (fourchette: 71% à 91%) de la dose ont été retrouvés en moyenne dans les urines et les fèces sur une période de 21 jours. On a retrouvé 47,5% (fourchette: 33,4% à 60,2%) de la dose radioactive dans l'urine et 38,8% (fourchette: 28,3% à 47,0%) dans les fèces. Dans des échantillons groupés recueillis sur six jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans l'urine, principalement sous forme de métabolites, et 31,6% de la dose dans les fèces, principalement sous forme de niraparib inchangé.
Acétate d'abiratérone
Après administration orale de 1000 mg de [14C]-acétate d'abiratérone, environ 88% de la dose radioactive sont retrouvés dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composants présents dans les fèces sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement)
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, une légère insuffisance hépatique (critères NCI-ODWG, n = 231) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au niraparib.
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de cancer et utilisant les critères NCI-ODWG pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) après administration d'une dose unique de 300 mg était 1,56 fois (IC à 90%: 1,06 à 2,30) plus élevée que l'ASCinf du niraparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
La pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8) ou modérée (n = 8) (classe A ou B de Child-Pugh) et chez 8 témoins sains. L'exposition systémique à l'abiratérone après l'administration orale d'une dose unique de 1000 mg a augmenté d'environ un facteur 1,11 et 3,6, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère ou modérée.
Dans le cadre d'une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (n = 8) et chez 8 témoins sains présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, l'ASC de l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de la substance active libre par 2 par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'utilisation d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été menée avec Akeega sur les lésions rénales. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 90 ml/min, n = 337) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min, n = 114) ont montré une légère diminution de la clairance du niraparib par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale (8 à 12% d'exposition supplémentaire en cas d'insuffisance rénale légère et 25 à 33% d'exposition supplémentaire en cas d'insuffisance rénale modérée). Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique du niraparib.
La pharmacocinétique de l'abiratérone a été comparée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse stable (n = 8) avec des témoins correspondants présentant une fonction rénale normale (n = 8). L'exposition systémique à l'abiratérone après la prise d'une dose orale unique de 1000 mg n'a pas été augmentée chez les patients dialysés souffrant d'insuffisance rénale terminale.
Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'utilisation d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Poids, âge et origine ethnique
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib ou de l'acétate d'abiratérone en monothérapie ou en association:
Le poids corporel n'a pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition au niraparib (fourchette de poids corporel: 43,3 à 165 kg) et à l'abiratérone (fourchette de poids corporel: 46,0 à 165 kg).
L'âge n'a pas eu d'influence significative sur la PK du niraparib (tranche d'âge: 45 à 90 ans) et de l'abiratérone (tranche d'âge: 19 à 85 ans).
Il n'existe pas de données suffisantes pour tirer des conclusions sur l'impact de l'origine ethnique sur la PK du niraparib et de l'abiratérone.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour examiner la pharmacocinétique d'Akeega chez les enfants et les adolescents.