Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec Akeega. Les données de toxicité non clinique sont basées sur les résultats d'études dans lesquelles le niraparib et l'acétate d'abiratérone ont été utilisés individuellement.
Pharmacologie de sécurité
Niraparib
In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des concentrations inférieures au niveau d'exposition chez l'homme. Chez la souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté la concentration intracellulaire de dopamine et de métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, dans les 24 heures suivant l'administration de la dose. En outre, le niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique chez le rat et le singe après avoir été administré par voie orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
In vivo, l'administration intraveineuse de niraparib à des chiens vagotomisés a entraîné une augmentation légère à modérée de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Dans une étude de toxicité à doses répétées réalisée chez le chien, on n'a observé aucun effet du médicament sur l'ECG, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque.
Toxicité en cas d'administration répétée
Niraparib
Dans les études de toxicité à doses orales répétées, le niraparib a été administré quotidiennement à des rats et à des chiens pendant une durée allant jusqu'à 3 mois. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des modifications correspondantes des paramètres hématologiques périphériques. De plus, on a constaté une diminution de la spermatogenèse chez les deux espèces. Ces résultats sont apparus à des expositions plus faibles que celles observées cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines suivant la dernière administration.
Acétate d'abiratérone
Après un traitement chronique, une hyperplasie des canaux biliaires/cellules ovales a été observée dans le foie de rats et de singes à partir de la semaine 13, associée à une augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline et/ou à une augmentation globale des taux de bilirubine. Après une période de régénération de 4 semaines, les paramètres sériques ont été réversibles, alors que l'hyperplasie des voies biliaires/cellules ovales a persisté.
Après 26 semaines de traitement, des cataractes ont été observées chez les rats. Ces changements ont persisté après une période de régénération de 4 semaines. Après 39 semaines de traitement, aucune cataracte n'a été observée chez les singes.
Carcinogénicité et génotoxicité
Niraparib
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le niraparib.
Le niraparib n'a pas montré d'effet mutagène dans le test de mutation réverse sur bactéries (test d'Ames), mais a été clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel génotoxique chez l'homme.
Acétate d'abiratérone
Dans une étude de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'a pas été cancérogène jusqu'à la plus forte dose testée (750 mg/kg/jour correspondant à 6,7 fois l'exposition (ASC) attendue chez l'homme). Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois réalisée chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasies des cellules interstitielles dans les testicules aux doses testées de 5 à 50 mg/kg/jour. La dose la plus faible correspond à 0,09 fois l'exposition plasmatique (ASC) attendue chez l'homme. Cette constatation est considérée comme liée à l'action pharmacologique de l'abiratérone et comme spécifique au rat. Chez les rats femelles, l'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.
L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas montré de potentiel génotoxique dans le groupe standard de tests de génotoxicité, y compris un test de mutation réverse in vitro réalisé sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo réalisé sur des rats.
Toxicité pour la reproduction
Niraparib
Des études de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas été réalisées chez des animaux.
Acétate d'abiratérone
Dans des études de fertilité chez des rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, ce qui était complètement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.
Dans une étude de toxicité sur le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a eu une influence sur la gestation. Le poids et la survie des fœtus étaient réduits. Une augmentation de l'incidence des anomalies indique un léger retard de développement. Des effets sur les organes génitaux externes ont été constatés. L'acétate d'abiratérone n'était pas tératogène.
Dans ces études de fertilité et de toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets étaient dus à l'activité pharmacologique de l'abiratérone.
Dans toutes les études de toxicité réalisées chez l'animal, les concentrations de testostérone circulante ont été significativement réduites. En conséquence, une réduction du poids des organes et des modifications morphologiques et/ou histopathologiques ont été observées au niveau des organes reproducteurs, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires. Toutes les modifications se sont avérées totalement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes reproducteurs et des organes sensibles aux androgènes allaient de pair avec la pharmacologie de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou indétectables après une période de régénération de 4 semaines.