Mises en garde et précautions

Patients atteints de métastases viscérales
Une analyse exploratoire de sous-groupe réalisée chez des patients présentant une mutation BRCA et des métastases viscérales n'a pas été concluante en ce qui concerne le bénéfice du traitement en raison du faible nombre de patients et un désavantage en termes de survie globale lié au traitement par Akeega ne peut pas être exclu (voir «Efficacité clinique»).
Effets indésirables hématologiques
Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie et lymphopénie) ont été rapportés chez des patients traités par Akeega (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est recommandé d'effectuer la numération formule sanguine une fois par semaine pendant le premier mois, une fois toutes les deux semaines pendant les deux mois suivants, une fois par mois pendant la première année, puis une fois tous les deux mois pendant le reste du traitement afin de détecter l'apparition éventuelle de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques pendant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En fonction des résultats d'analyses individuels, un contrôle hebdomadaire peut s'avérer nécessaire au cours du deuxième mois.
Si un patient développe une toxicité hématologique grave et persistante, notamment une pancytopénie, qui ne disparaît pas dans les 28 jours après l'interruption du traitement, Akeega doit être arrêté.
En raison du risque de thrombopénie, les autres médicaments connus pour réduire le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par Akeega (voir «Effets indésirables»).
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM)
Des cas de SMD/LAM, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés dans des études sur le cancer de l'ovaire chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega).
Aucun cas de SMD/LAM n'a été observé dans l'étude MAGNITUDE chez les patients traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone.
En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante qui ne diminue pas avec l'interruption du traitement ou une réduction de la dose, le patient doit être adressé à un hématologue pour un examen plus approfondi. En cas de confirmation d'un SMD et/ou de la LAM, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité en conséquence.
Hypertension artérielle
Akeega peut provoquer une hypertension et une hypertension préexistante doit être contrôlée de manière appropriée avant le début du traitement par Akeega. Pendant le traitement par Akeega, la pression artérielle doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant la première année et tous les deux mois par la suite.
Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative sous la forme d'un infarctus du myocarde, d'événements thrombotiques artériels et veineux au cours des 6 derniers mois, d'une angine de poitrine sévère ou instable, d'une insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV ou d'une fraction d'éjection cardiaque < 50% ont été exclus de la participation à l'étude MAGNITUDE.
Hypokaliémie, rétention hydrique et effets indésirables cardiovasculaires dus à un excès de minéralocorticoïdes
Akeega peut provoquer une hypokaliémie et une rétention hydrique (voir «Effets indésirables») en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes due à l'inhibition du CYP17 (voir «Pharmacodynamique»). L'administration simultanée d'un corticostéroïde supprime l'effet de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui entraîne une réduction de l'incidence et de la gravité de ces effets indésirables. La prudence est de mise lors du traitement de patients dont la maladie sous-jacente pourrait être aggravée par une hypokaliémie ou une rétention hydrique (par exemple, les patients sous traitement par glycosides cardiotoniques ou les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'angine de poitrine sévère ou instable, d'infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire) et de patients présentant une insuffisance rénale sévère. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients présentant une hypokaliémie en rapport avec le traitement par Akeega. L'hypokaliémie et la rétention hydrique doivent être corrigées et contrôlées.
Avant de traiter des patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive (par exemple, ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des événements cardiaques tels qu'une cardiopathie ischémique), il convient de traiter l'insuffisance cardiaque et d'optimiser la fonction cardiaque. Un contrôle doit être effectué toutes les deux semaines pendant 3 mois, puis tous les mois, afin de détecter une éventuelle rétention hydrique (prise de poids, œdème périphérique) et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque décompensée; toute anomalie doit être traitée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'Akeega chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire.
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Dans les études cliniques, on a parfois constaté une augmentation significative des enzymes hépatiques, qui a conduit à l'interruption ou à l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Les taux d'aminotransférases sériques et de bilirubine totale doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis de façon mensuelle pendant les premières années, et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Si des symptômes ou des signes cliniques indiquant une hépatotoxicité apparaissent, les aminotransférases sériques doivent être mesurées immédiatement. Si l'alanine aminotransférase (ALAT) ou l'aspartate aminotransférase (ASAT) augmente à un moment quelconque au-delà de 5 fois la LSN ou la bilirubine totale au-delà de 3 fois la LSN, le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée.
Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement.
Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de un comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients ayant repris le traitement, les aminotransférases sériques doivent être contrôlées au moins toutes les deux semaines pendant trois mois, puis tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparaît lors de l'utilisation de la dose réduite de 100 mg/500 mg par jour (un comprimé pelliculé), le traitement par Akeega doit être arrêté.
Si une hépatotoxicité sévère (augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT à 20 fois la LSN) survient à un moment quelconque du traitement, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement.
Les patients atteints d'hépatite virale active ou symptomatique étaient exclus des études cliniques. Il n'existe donc pas de données sur l'utilisation d'Akeega dans ce groupe de patients.
Une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone et au niraparib a été démontrée en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh ou toute augmentation de l'ASAT et de la bilirubine totale > 1,5 jusqu'à 3 fois la LSN) (voir Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité cliniques d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (ASAT et ALAT supérieures à 3 fois la LSN ou classe Child-Pugh B ou C). Akeega ne doit pas être administré aux patients présentant un insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Infections
Dans l'étude clinique (MAGNITUDE), les infections graves, y compris les infections au coronavirus (COVID-19) aux conséquences fatales, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Akeega. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection. Des infections graves peuvent survenir en l'absence de neutropénie et/ou de leucopénie.
Embolie pulmonaire
Les tumeurs métastatiques sont un facteur de risque connu d'embolie pulmonaire. Dans l'étude MAGNITUDE, des cas d'embolie pulmonaire ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Akeega que dans le groupe contrôle. Les patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse peuvent présenter un risque accru de récidive. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'embolie pulmonaire. Si des signes cliniques d'embolie pulmonaire apparaissent, le patient doit être examiné immédiatement et traité de manière appropriée.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est une maladie neurologique rare et réversible, qui peut se manifester par des symptômes d'évolution rapide tels que des convulsions, des céphalées, une altération de l'état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR nécessite une confirmation par un examen d'imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM).
Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega) en monothérapie dans le traitement du cancer de l'ovaire. Dans l'étude MAGNITUDE, aucun cas de SEPR n'a été rapporté chez des patients atteints de cancer de la prostate traités par 200 mg de niraparib et 1 000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisolone ou prednisone.
En cas de SEPR, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et un traitement médical approprié doit être mis en place.
Hypoglycémie
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés lors de l'utilisation d'acétate d'abiratérone (un composant d'Akeega) plus de la prednisone ou de la prednisolone chez des patients présentant un diabète préexistant et traités par de la pioglitazone ou du répaglinide (métabolisés par le CYP2C8) (voir «Interactions»). La glycémie des patients diabétiques doit donc être surveillée.
Arrêt des corticostéroïdes et mesures à prendre en cas de situation de stress
La prudence est de mise et une surveillance de l'insuffisance corticosurrénalienne doit être effectuée lorsque les patients doivent arrêter le traitement par la prednisone ou la prednisolone.
Si le traitement par Akeega est poursuivi après l'arrêt des corticostéroïdes, les patients doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d'un excès de minéralocorticoïdes (voir les informations cidessus).
Chez les patients sous prednisone ou prednisolone, qui sont exposés à un stress inhabituel, une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après la situation de stress.
Augmentation du risque de fracture et de la mortalité en association avec le dichlorure de 223radium (Ra-223).
L'administration d'Akeega en association avec le Ra-223 est contre-indiquée. Une augmentation du risque de fracture et une tendance à une augmentation de la mortalité ont été observées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique traités par de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone ou de la prednisolone.
Le traitement par Ra-223 doit être initié au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone.
Densité osseuse
Chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique à un stade avancé, le traitement par Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut réduire la densité osseuse.
Interaction avec des inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'acétate d'abiratérone et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition à l'abiratérone d'environ 55%, ce qui pourrait s'accompagner d'une réduction de l'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée pendant le traitement par Akeega, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique.
Utilisation pendant une chimiothérapie
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'Akeega avec une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été établies (voir «Pharmacodynamique» – «Efficacité clinique»).
Excipients
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit complet en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».