Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global d'Akeega est basé sur les données de la cohorte 1 de l'étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (MAGNITUDE), qui a inclus 423 patients atteints de CPRCm présentant des mutations du gène HRR. 212 des patients ont été inclus dans le bras niraparib plus AAP. Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le degré, survenus chez > 10% des patients sous niraparib plus AAP, étaient l'anémie (52,4%), l'hypertension (34,0%), la constipation (34,0%), la fatigue (31,1%), des nausées (25,0%), la thrombopénie (24,1%), la dyspnée (18,9%), l'arthralgie (18,4%), les dorsalgies (17,9%), l'asthénie (17,0%), la neutropénie (16,0%), l'appétit diminué (15,6%), l'hypokaliémie (15,6%), les vomissements (15,1%), la sensation vertigineuse (13,2%), les douleurs abdominales (12,7%), l'hyperglycémie (12,7%), l'augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang (11,8%), la perte de poids (11,8%) l'insomnie (11,3%), la leucopénie (10,8%), la lymphopénie (10,8%), l'augmentation du taux de créatinine dans le sang (10,4%), l'œdème périphérique (10,4%) et l'infection urinaire (10,4%). Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été l'anémie (30,7%), l'hypertension (16,5%), la thrombopénie (8,5%), la neutropénie (6,6%), l'augmentation du taux de phosphatases alcalines dans le sang (5,7%) et l'hypokaliémie (5,7%).
Le tableau 3 présente les effets indésirables qui sont survenus dans le bras niraparib plus AAP de l'étude MAGNITUDE avec une augmentation absolue de la fréquence de ≥1% par rapport au placebo et AAP, ou qui étaient des événements d'intérêt particulier. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MeDRA et par fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100) et rare (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de fréquence décroissante.
Tableau 3: Effets indésirables dans l'étude MAGNITUDE

a Les fréquences des effets indésirables indiquées sont basées sur la période de l'étude clinique contrôlée par placebo
b Y compris l'insuffisance cardiaque congestive, le cœur pulmonaire, le dysfonctionnement du ventricule gauche
c Y compris la maladie coronarienne, le syndrome coronarien aigu
d Y compris les douleurs abdominales hautes et basses
e Y compris l'hépatite aiguë, la cytolyse hépatique, l'insuffisance hépatique
f Y compris le rash, l'érythème, la dermatite, le rash maculopapuleux, le rash prurigineux
g Y compris l'ostéoporose et les fractures liées à l'ostéoporose
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour les substances actives d'Akeega, mais n'ont pas été observés dans la cohorte 1 de l'étude MAGNITUDE: myopathie, rhabdomyolyse, insuffisance surrénale et alvéolite allergique, pancytopénie, neutropénie fébrile, réaction anaphylactique, SEPR, crise hypertensive, LAM/syndrome myélodysplasique.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Toxicités hématologiques
Les toxicités hématologiques (anémie, thrombopénie et neutropénie), y compris les résultats de laboratoire, sont les effets indésirables les plus fréquents attribuables au niraparib (un composant d'Akeega). Ces toxicités sont généralement survenues au cours des trois premiers mois de traitement.
Les paramètres hématologiques suivants ont été utilisés comme critères d'inclusion dans l'étude MAGNITUDE et d'autres études avec Akeega: nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥1500 cellules/μl; plaquettes ≥100 000 cellules/μl et hémoglobine ≥9 g/dl. Les effets indésirables hématologiques ont été traités par un contrôle des paramètres biologiques et des ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Anémie
L'anémie a été l'effet secondaire le plus fréquent (52%) dans l'étude MAGNITUDE, et l'événement de grade 3 ou 4 le plus fréquemment observé (30,7%). L'anémie est apparue tôt au cours du traitement (délai médian d'apparition: 64 jours). Dans l'étude MAGNITUDE, des interruptions de dose ont eu lieu chez 24,1% des patients et des réductions de dose chez 13,7% des patients. 27% des patients ont reçu au moins une transfusion de globules rouges en cas d'anémie. Un petit nombre de patients (2,8%) a dû interrompre le traitement en raison d'une anémie.
Thrombopénie
Dans l'étude MAGNITUDE, 24,1% des patients traités ont développé une thrombopénie, 8,5% des patients ont présenté une thrombopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition était de 71 jours. Dans l'étude MAGNITUDE, la thrombopénie a été traitée par ajustement posologique (interruption de la dose chez 11,3% et réduction de la dose chez 2,8%) et, si nécessaire, par transfusion de plaquettes (chez 3,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement a été arrêté chez 0,5% des patients. Un événement hémorragique s'est produit chez 1,9% des patients de l'étude MAGNITUDE.
Neutropénie
Dans l'étude MAGNITUDE, 16,0% des patients ont présenté une neutropénie, tandis que 6,6% des patients ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d'une neutropénie était de 65 jours. La neutropénie a entraîné l'interruption du traitement chez 6,6% des patients et une réduction de la dose chez 1,4% d'entre eux. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie. Dans l'étude MAGNITUDE, 0,9% des patients présentaient simultanément une infection.
Hypertension
L'hypertension est un effet indésirable des deux substances actives d'Akeega, et les patients dont l'hypertension n'était pas contrôlée (pression artérielle [PA] systolique ≥160 mmHg ou PA diastolique ≥100 mmHg de manière persistante) étaient exclus de la participation dans toutes les études portant sur l'association. L'hypertension était présente chez 34,0% des patients et était de grade ≥3 chez 16,5%. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 60,5 jours. L'hypertension a été traitée par des médicaments concomitants.
La pression artérielle des patients doit être contrôlée avant le début du traitement par Akeega et une surveillance de la pression artérielle doit être effectuée pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Événements cardiaques
L'acétate d'abiratérone, un composant d'Akeega, augmente le taux de minéralocorticoïdes et présente un risque d'événements cardiovasculaires. Un traitement par privation androgénique (TPA) antérieur ainsi qu'un âge avancé constituent des risques supplémentaires de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. Un excès de minéralocorticoïdes peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque doivent faire l'objet d'un ajustement clinique approprié et d'un traitement adéquat des symptômes. En cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque, il faut envisager d'arrêter le traitement par Akeega.
Les événements indésirables cardiovasculaires graves [MACE (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque)] les plus fréquents dans l'étude MAGNITUDE étaient la cardiopathie ischémique (5,2%). Une insuffisance cardiaque a également été rapportée chez 2,8% des patients.
En outre, des arythmies ont été rapportées chez 13,2% des patients. Il s'agissait principalement d'événements de faible gravité tels que des palpitations, des tachycardies et des arythmies auriculaires.
La prise en charge des facteurs de risque cardiaque (y compris l'hypertension, la dyslipidémie et le diabète) doit être optimisée chez les patients traités par Akeega et ces patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de maladie cardiaque.
Hépatotoxicité
L'hépatotoxicité est considérée comme un risque connu important de l'acétate d'abiratérone, un composant d'Akeega. Le mécanisme de l'hépatotoxicité de l'acétate d'abiratérone n'est pas entièrement élucidé. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classification NCI) et les patients atteints de cirrhose du foie de classe B ou C de Child-Pugh n'ont pas été autorisés à participer aux études portant sur le traitement d'association par Akeega.
Dans l'étude MAGNITUDE et dans toutes les études cliniques portant sur un traitement combiné, le risque d'hépatotoxicité a été minimisé en excluant les patients atteints d'hépatite ou présentant des anomalies significatives des tests de la fonction hépatique (bilirubine totale sérique ≤1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤1 × LSN et ASAT ou ALAT ≤3 × LSN) au début de l'étude.
L'incidence globale de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était similaire entre les bras de l'étude Akeega (14,2%) et le placebo plus AAP (12,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La plupart de ces événements étaient des augmentations de faible degré des aminotransaminases sériques. Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,4% des patients et un seul patient (0,5%) a développé un événement de grade 4. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) a été de 1,4%. Le délai médian d'apparition de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était de 43 jours. L'hépatotoxicité a été traitée par une interruption de la dose chez 1,9% des patients et par une réduction de la dose chez 0,9% des patients. Dans l'étude MAGNITUDE, le traitement a été arrêté chez 0,9% des patients en raison d'une hépatotoxicité.
Les taux d'aminotransférases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année, et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Les anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients traités par Akeega doivent être traitées de manière ciblée en interrompant l'administration d'Akeega. Le traitement ne doit être repris que lorsque les paramètres de la fonction hépatique sont revenus à leur valeur initiale respective (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT > 20 x LSN, le traitement doit être arrêté définitivement. Chez les patients chez lesquels on constate simultanément une augmentation des ALAT > 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN, sans que cela soit dû à une obstruction des voies biliaires ou à d'autres causes, le traitement doit être arrêté définitivement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.