Composition

Principes actifs
Exagamglogène autotemcel.
Casgevy (exagamglogène autotemcel) est un produit contenant une population enrichie en cellules CD34+ autologues génétiquement modifiées qui contient des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) éditées ex vivo au moyen de la technologie CRISPR/Cas9 au niveau de la région activatrice spécifique à la lignée érythroïde du gène BCL11A.
Excipients
CryoStor CS5 (contient du diméthylsulfoxyde et du dextran 40)
Ce médicament contient 50 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml.
Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

β-thalassémie
Casgevy est indiqué dans le traitement de la ß-thalassémie dépendante des transfusions (TDT) chez les patients âgés de 12 ans et plus éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels un donneur apparenté HLA (antigène leucocytaire humain)-compatible n'est pas disponible.
Drépanocytose
Casgevy est indiqué dans le traitement de la drépanocytose sévère chez les patients âgés de 12 ans et plus présentant des crises vaso-occlusives récurrentes (CVO) éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels un donneur apparenté HLA (antigène leucocytaire humain)-compatible n'est pas disponible.
En raison d'une documentation incomplète au moment de l'examen de la demande, ces indications sont autorisées pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Posologie/Mode d’emploi

Casgevy doit être administré dans un établissement de santé qualifié par un médecin expérimenté dans la greffe de CSH et dans le traitement des patients atteints de β-hémoglobinopathies et formé à l'administration et à la prise en charge des patients traités par le médicament.
Avant de procéder à la mobilisation, à l'aphérèse et au conditionnement myéloablatif, il doit être vérifié que le patient est éligible à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie usuelle
Casgevy est destiné à un usage autologue (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement consiste en une seule dose contenant une dispersion pour perfusion de cellules CD34+ viables dans un ou plusieurs flacon(s).
La dose minimale recommandée de Casgevy est de 3 × 106 cellules CD34+/kg de poids corporel.
Se reporter à la fiche d'information sur le lot (FIL) pour toute information supplémentaire concernant la dose.
Mobilisation et aphérèse
Une mobilisation des CSH CD34+ du patient doit être effectuée avant l'aphérèse afin d'isoler les cellules CD34+ pour la fabrication du médicament.
Le prélèvement des cellules CD34+ pour la fabrication du produit doit être maximisé lors de chaque cycle de mobilisation et d'aphérèse. Il convient de procéder au prélèvement de cellules pour la fabrication du produit sur deux jours consécutifs par cycle, si le patient le tolère sur le plan clinique. Un objectif de prélèvement d'au moins 20 × 106 cellules CD34+/kg au total est recommandé pour la fabrication du produit. Les cellules prélevées doivent être envoyées pour la fabrication du produit, même si l'objectif de prélèvement n'est pas atteint. De plus, au moins 2 × 106 cellules CD34+/kg doivent être prélevées à titre de cellules de secours non modifiées. Si nécessaire, le prélèvement destiné à obtenir les cellules de secours peut être effectué le troisième jour.
Si la dose minimale de Casgevy n'est pas atteinte après la fabrication initiale du médicament, des cycles supplémentaires de mobilisation et d'aphérèse devront être effectués afin d'obtenir plus de cellules pour la fabrication supplémentaire. Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre chaque cycle de mobilisation et d'aphérèse.
Les cellules de secours non modifiées (au moins 2 × 106 cellules CD34+/kg) doivent être prélevées chez le patient et cryoconservées avant le conditionnement myéloablatif et la perfusion de Casgevy.
Les cellules non modifiées pourront être nécessaires pour un traitement de rattrapage dans les situations suivantes: altération de Casgevy après le début du conditionnement myéloablatif et avant la perfusion de Casgevy, échec de prise de greffe des neutrophiles ou perte du greffon après la perfusion de Casgevy. À ce jour, il n'a pas été rapporté d'échec de prise de greffe dans les études cliniques menées avec Casgevy. Casgevy est un traitement administré une seule fois. Il n'existe pas de données concernant une nouvelle administration de Casgevy, y compris en cas de perte du greffon.
Pour une description du protocole de mobilisation utilisé dans l'étude clinique, voir «Propriétés/Effets». Se reporter à l'information professionnelle du/des médicament(s) utilisés pour la mobilisation avant le traitement par Casgevy.
Les traitements de fond (par exemple hydroxyurée/hydroxycarbamide, crizanlizumab, voxelotor) doivent être arrêtés huit semaines avant le début planifié de la mobilisation et du conditionnement.
β-thalassémie
Avant l'aphérèse, il est recommandé que les patients reçoivent une/des transfusion(s) de globules rouges (GR) visant à maintenir un taux d'hémoglobine (Hb) totale ≥11 g/dl.
Drépanocytose
Avant l'aphérèse, il est recommandé que les patients reçoivent des échanges transfusionnels ou une/des transfusion(s) simple(s) visant à maintenir un taux d'hémoglobine S (HbS) inférieur à 30 % du taux d'Hb totale tout en maintenant un taux d'Hb totale ≤11 g/dl.
Les patients atteints de drépanocytose ne doivent pas recevoir de facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) pour la mobilisation.
Conditionnement avant le traitement
Un traitement de conditionnement induisant une myéloablation totale doit être administré avant la perfusion de Casgevy. Le conditionnement ne doit pas débuter avant que l'ensemble complet de flacons constituant la pleine dose de Casgevy ait été reçu au centre de traitement qualifié et que la disponibilité des cellules CD34+ de secours non modifiées ait été confirmée. Pour une description du protocole de conditionnement utilisé dans l'étude clinique, voir «Propriétés/Effets». Se reporter à l'information professionnelle du/des médicament(s) utilisés pour le conditionnement myéloablatif avant le traitement.
β-thalassémie
Il est recommandé de maintenir un taux d'Hb totale ≥11 g/dl pendant 60 jours avant le conditionnement myéloablatif.
Drépanocytose
Il est recommandé que les patients reçoivent des échanges transfusionnels ou une/des transfusion(s) simple(s) pendant au moins les huit semaines précédant le début du conditionnement myéloablatif afin de maintenir un taux d'HbS < 30 % de l'Hb totale tout en maintenant un taux d'Hb totale ≤11 g/dl. Les traitements de fond (par exemple hydroxyurée/hydroxycarbamide, crizanlizumab, voxelotor) doivent être arrêtés au moment de l'instauration des échanges transfusionnels ou des transfusions simples.
Le traitement par des chélateurs du fer doit être arrêté au moins sept jours avant le début du conditionnement myéloablatif.
Un traitement anticonvulsivant prophylactique doit également être envisagé. Pour des informations sur les interactions, se reporter à l'information professionnelle du médicament utilisé pour le conditionnement myéloablatif.
Un traitement prophylactique de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique/du syndrome d'obstruction sinusoïdale hépatique doit être envisagé conformément aux recommandations de l'établissement.
Avant le début du traitement de conditionnement myéloablatif, la disponibilité de l'ensemble complet de flacons constituant la dose de Casgevy et des cellules de secours non modifiées doit être confirmée. Pour la confirmation du nombre de flacons et de la dose totale de Casgevy, se reporter à la fiche d'information sur le lot (FIL) fournie lors de l'expédition du produit.
Prémédication
Afin de réduire le risque de réactions à la perfusion, une prémédication par paracétamol et diphénhydramine, ou des médicaments équivalents, conformément aux recommandations de l'établissement, est recommandée avant la perfusion de Casgevy.
Traçabilité
Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin d'assurer la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après l'expiration du produit.
Populations particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Casgevy n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Casgevy n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale, définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Patients âgés de 35 ans et plus
Casgevy n'a pas été étudié chez les patients âgés de 35 ans et plus. La sécurité et l'efficacité de Casgevy dans cette population n'ont pas été établies. Le bénéfice du traitement pour chaque patient doit être évalué au regard des risques associés à la greffe de CSH.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Casgevy chez les patients âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
Casgevy n'a pas été étudié chez les patients présentant une infection par le VIH-1, le VIH-2, le VHB ou le VHC. Un dépistage du VIH-1, du VIH-2, du VHB, du VHC et de tous les autres agents infectieux doit être réalisé conformément aux recommandations nationales avant le prélèvement des cellules pour la fabrication. Casgevy ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une infection active par le VIH-1, le VIH-2, le VHB ou le VHC.
Patients ayant reçu antérieurement une greffe de CSH
Casgevy n'a pas été étudié chez les patients ayant reçu antérieurement une greffe allogénique ou autologue de CSH. Le traitement par Casgevy n'est pas recommandé chez ces patients.
Mode d'administration
Voie intraveineuse stricte.
Un délai d'au moins 48 heures doit être respecté entre la fin du traitement de conditionnement myéloablatif et la perfusion de Casgevy. Casgevy doit être administré 48 heures au minimum et 7 jours au maximum après la dernière dose du traitement de conditionnement myéloablatif.
Avant la décongélation et l'administration, il convient de confirmer que l'identité du patient correspond aux identifiants uniques du patient figurant sur le ou les flacon(s) de Casgevy et les documents qui les accompagnent. Le nombre total de flacons à administrer doit également être confirmé au regard des informations spécifiques au patient sur la fiche d'information sur le lot (FIL) (voir «Mises en garde et précautions»).
Casgevy est administré en bolus intraveineux via un cathéter veineux central. La perfusion de Casgevy doit être terminée le plus tôt possible et au plus tard 20 minutes après la décongélation. Si plusieurs flacons sont fournis, tous les flacons doivent être administrés. Tout le contenu de chaque flacon doit être perfusé.
Pour des consignes détaillées sur la préparation, l'administration, les mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle et l'élimination de Casgevy, voir «Remarques concernant la manipulation».
Après l'administration de Casgevy
Les procédures habituelles de surveillance et de prise en charge des patients après une greffe de CSH, incluant des contrôles de l'hémogramme et des besoins transfusionnels, doivent être suivies après la perfusion de Casgevy.
Les produits sanguins nécessaires au cours des trois premiers mois suivant la perfusion de Casgevy doivent être irradiés.
La reprise du traitement par des chélateurs du fer après la perfusion de Casgevy peut être nécessaire. Il convient d'éviter l'utilisation de chélateurs du fer non myélosuppresseurs pendant au moins trois mois après la perfusion de Casgevy et celle de chélateurs du fer myélosuppresseurs pendant aux moins six mois après la perfusion de Casgevy. Le cas échéant, la phlébotomie peut être utilisée à la place de la chélation du fer (voir «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Les contre-indications des médicaments utilisés pour la mobilisation et le conditionnement myéloablatif doivent être prises en compte.

Mises en garde et précautions

Les mises en garde et précautions concernant les médicaments utilisés pour la mobilisation et le conditionnement myéloablatif doivent être prises en compte.
Usage autologue
Casgevy est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Casgevy ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et la fiche d'information sur le lot (FIL) ne correspondent pas à l'identité du patient.
Transmission d'un agent infectieux
Bien que Casgevy soit soumis à des tests de stérilité et de recherche de mycoplasmes et d'endotoxines, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de santé qui administrent Casgevy doivent par conséquent surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'infection après le traitement et les traiter de façon adéquate, si nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Il existe un risque de réactions d'hypersensibilité avec Casgevy, y compris de réactions dues à la protéine Cas9. De graves réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou au dextran 40 présents dans Casgevy. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. Les signes vitaux (pression artérielle, fréquence cardiaque et saturation en oxygène) doivent être contrôlés et l'apparition de tout symptôme doit être surveillée avant le début de la perfusion, puis toutes les 30 minutes environ à partir de l'administration du premier flacon de Casgevy et jusqu'à deux heures après l'administration du dernier flacon.
Échec éventuel de prise de greffe des neutrophiles
L'échec de prise de greffe des neutrophiles est un risque potentiel dans la greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui est défini comme la non-obtention de la prise de greffe des neutrophiles après la perfusion de Casgevy nécessitant l'utilisation des cellules CD34+ de secours non modifiées. Le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être surveillé et les infections doivent être traitées conformément aux recommandations habituelles et à la pratique médicale locale habituelle. En cas d'échec de prise de greffe des neutrophiles, les patients doivent recevoir une perfusion des cellules CD34+ de secours (voir «Effets indésirables»).
Retard de prise de greffe des plaquettes
Des délais médians plus longs de prise de greffe des plaquettes ont été observés chez les patients traités par Casgevy par rapport aux patients recevant une allogreffe de CSH. Il existe un risque accru de saignements jusqu'à ce que la prise de greffe des plaquettes ait été obtenue.
Les patients doivent être surveillés conformément aux recommandations habituelles et à la pratique médicale locale habituelle afin que l'apparition de saignements puisse être détectée. Des numérations plaquettaires doivent être effectuées fréquemment jusqu'à la prise de greffe des plaquettes et la récupération plaquettaire. Un hémogramme et d'autres examens appropriés doivent être réalisés lors de toute apparition de symptômes cliniques évocateurs de saignements (voir «Effets indésirables»).
Risque de mobilisation/d'aphérèse insuffisantes chez les patients atteints de drépanocytose
Par rapport aux patients atteints de TDT, un nombre plus élevé de cycles de mobilisation et d'aphérèse peut être nécessaire chez les patients atteints de drépanocytose, et le risque de mobilisation/d'aphérèse insuffisantes est majoré chez ces patients. Dans l'étude principale 121 menée dans la drépanocytose, les nombres médian (min, max) et moyen (ET) de cycles de mobilisation et d'aphérèse nécessaires pour la fabrication de Casgevy et le prélèvement de cellules CD34+ de secours étaient respectivement de 2 (1, 6) et 2,21 (1,30). Dans l'étude 121, la dose minimale n'a pas été atteinte pour six patients (10,3 %) chez lesquels la mobilisation avait débuté et ces patients sont sortis de l'étude.
Pour la quantité cible totale recommandée de cellules CD34+ à prélever, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Cancérogenèse liée à l'édition génomique
Il n'a pas été rapporté de cas de syndrome myélodysplasique, de leucémie ou de lymphome dans les études cliniques de Casgevy. Il existe un risque théorique de cancérogenèse liée à l'édition génomique. Un bilan (incluant un hémogramme) doit être réalisé au moins une fois par an pendant au moins 15 ans après le traitement par Casgevy. En cas de découverte d'une hémopathie maligne telle qu'un syndrome myélodysplasique, une leucémie ou un lymphome, le représentant local du titulaire de l'autorisation doit être contacté en vue de déterminer quels sont les échantillons appropriés pour les analyses.
Immunogénicité
Il n'a pas été observé de réactions d'origine immunitaire dans les études cliniques de Casgevy. On ne sait pas si des anticorps préexistants dirigés contre la protéine Cas9, y compris les anticorps développés à la suite d'une infection récente à Streptococcus pyogenes, pourraient induire des réactions d'origine immunitaire et/ou l'élimination des cellules contenant la protéine Cas9 résiduelle.
Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par Casgevy ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe.
Suivi à long terme
À ce jour, les données d'efficacité et de sécurité collectées dans le cadre d'un suivi à long terme sont limitées. La durée médiane (min, max) de suivi après l'administration de Casgevy était de 22,8 (2,1, 51,1) mois chez les patients atteints de TDT (N = 54) et de 17,5 (1,2, 46,2) mois chez les patients atteints de drépanocytose (N = 43). Un bilan (incluant un hémogramme) doit être réalisé au moins une fois par an conformément aux recommandations habituelles et à la pratique médicale locale habituelle. Afin de mieux connaître la sécurité et l'efficacité à long terme de Casgevy, une étude de suivi à long terme (étude 131) est en cours.
Teneur en sodium
Ce médicament contient 5,3 mg à 70 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,3 % à 4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Les interactions des médicaments utilisés pour la mobilisation et le conditionnement myéloablatif doivent être prises en compte.
Aucune étude d'interactions formelle n'a été réalisée. Il n'est pas attendu d'interactions entre Casgevy et la famille d'enzymes du cytochrome P450 hépatique ou les transporteurs.
L'utilisation d'hydroxyurée/hydroxycarbamide doit être arrêtée au moins huit semaines avant le début de la mobilisation et du conditionnement. Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'hydroxyurée/hydroxycarbamide après la perfusion de Casgevy.
L'utilisation de voxelotor et de crizanlizumab doit être arrêtée au moins huit semaines avant le début de la mobilisation et du conditionnement, car leur potentiel d'interactions avec les médicaments de mobilisation et de conditionnement myéloablatif n'est pas connu.
Les chélateurs du fer doivent être arrêtés au moins sept jours avant le début du conditionnement myéloablatif en raison d'interactions possibles avec le médicament de conditionnement. Certains chélateurs du fer sont myélosuppresseurs. Il convient d'éviter l'utilisation de chélateurs du fer non myélosuppresseurs pendant au moins trois mois après la perfusion de Casgevy et celle de chélateurs du fer myélosuppresseurs pendant au moins six mois après la perfusion de Casgevy. Le cas échéant, la phlébotomie peut être utilisée à la place de la chélation du fer.
Vaccins vivants
La sécurité de la vaccination par les vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par Casgevy n'a pas été étudiée. Par mesure de précaution, la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins six semaines avant le début des traitements de conditionnement, pendant le traitement par Casgevy et jusqu'à la reconstitution hématologique après le traitement.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
L'absence de grossesse doit être confirmée par un test sérique négatif avant le début de chaque cycle de mobilisation et confirmée à nouveau avant le conditionnement myéloablatif. Les données relatives à l'exposition sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation précise quant à la durée de la contraception après le traitement par Casgevy. Les femmes en âge de procréer et les hommes aptes à concevoir doivent utiliser une contraception efficace à partir du début du traitement de mobilisation et jusqu'à au moins six mois après le traitement de conditionnement myéloablatif. Se reporter également à l'information professionnelle du médicament utilisé pour le conditionnement myéloablatif.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de l'exagamglogène autotemcel chez la femme enceinte. Il n'a pas été mené d'études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal avec l'exagamglogène autotemcel pour évaluer si le médicament peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. On ne sait pas si l'exagamglogène autotemcel peut être transmis au fœtus. Casgevy ne doit pas être administré pendant la grossesse en raison du risque associé au traitement de conditionnement myéloablatif. La patiente doit parler avec le médecin traitant de la possibilité de grossesse après la perfusion de Casgevy (voir les recommandations relatives à la contraception ci-dessus).
Allaitement
On ne sait pas si l'exagamglogène autotemcel est excrété dans le lait maternel ou transmis à l'enfant allaité. Il n'existe pas de données.
Se reporter à l'information professionnelle des médicaments utilisés pour la mobilisation et le conditionnement myéloablatif pour des recommandations sur leur utilisation au cours de l'allaitement. Du fait des risques potentiels associés au traitement de conditionnement myéloablatif, l'allaitement doit être interrompu pendant le conditionnement.
La décision d'allaiter après le traitement par Casgevy doit être prise en accord avec le médecin traitant, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard de tous les événements indésirables éventuels causés par Casgevy ou par la maladie sous-jacente de la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets de l'exagamglogène autotemcel sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été évalués dans des études chez l'animal. Des données indiquent un risque de stérilité après un traitement de conditionnement myéloablatif. Il est donc recommandé d'envisager des options de préservation de la fertilité telles que la cryoconservation de sperme ou d'ovules avant le traitement si possible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
L'effet des médicaments utilisés pour la mobilisation et le conditionnement myéloablatif doit être pris en compte.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Casgevy a été évaluée dans deux études en ouvert, à un seul bras (étude 111 et étude 121) et dans une étude de suivi à long terme (étude 131), au cours desquelles 97 adolescents et adultes atteints de ß-thalassémie dépendante des transfusions ou de drépanocytose ont été traités par Casgevy.
L'administration de Casgevy était précédée d'un traitement de mobilisation des CSH dans le sang périphérique par facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et plérixafor chez les patients atteints de TDT et par plérixafor seul chez les patients atteints de drépanocytose, suivi de l'aphérèse et d'un conditionnement myéloablatif par busulfan.
Le profil d'effets indésirables concordait généralement avec celui attendu avec un traitement de conditionnement myéloablatif par busulfan et une greffe de CSH après mobilisation et aphérèse.
La durée médiane (min, max) de suivi après l'administration de Casgevy était de 22,8 (2,1, 51,1) mois chez les patients atteints de TDT (N = 54) et de 17,5 (1,2, 46,2) mois chez les patients atteints de drépanocytose (N = 43).
Des effets indésirables graves imputés à Casgevy sont survenus chez 2 patients (3,7 %) atteints de TDT: 1 patient (1,9 %) avec lymphohistiocytose hémophagocytaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de pneumonie idiopathique et céphalée et 1 patient (1,9 %) avec prise de greffe retardée et thrombopénie. Aucun patient atteint de drépanocytose n'a présenté d'effets indésirables graves imputés à Casgevy.
Un effet indésirable grave engageant le pronostic vital (hémorragie cérébelleuse) est survenu chez un patient atteint de TDT (1,9 %); il a été imputé au conditionnement myéloablatif par busulfan.
Un patient atteint de drépanocytose (2,3 %) est décédé d'une insuffisance respiratoire secondaire à une infection COVID-19. L'événement n'était pas lié à Casgevy.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes du «Dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA®)» et par catégories de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les tableaux 1, 2, 3 et 4 présentent les effets indésirables imputés respectivement au traitement de mobilisation par G-CSF et plérixafor/à l'aphérèse, au traitement de mobilisation par plérixafor uniquement/à l'aphérèse, au traitement de conditionnement myéloablatif par busulfan et à Casgevy, rapportés chez les patients atteints de TDT ou de drépanocytose dans les études cliniques de Casgevy.
Tableau 1: Effets indésirables imputés au traitement de mobilisation/à l'aphérèse chez les patients atteints de TDT ayant reçu du G-CSF et du plérixafor (N = 59)

* Le terme «douleur musculosquelettique» incluait: dorsalgie, douleur osseuse, douleur thoracique musculosquelettique, cervicalgie, douleur thoracique non cardiaque, extrémités douloureuses.
Tableau 2: Effets indésirables imputés au traitement de mobilisation/à l'aphérèse chez les patients atteints de drépanocytose ayant reçu du plérixafor (N = 58)

* Le terme «douleur abdominale» incluait: douleur abdominale haute.
† Le terme «douleur musculosquelettique» incluait: dorsalgie, douleur osseuse, douleur thoracique, cervicalgie, douleur thoracique non cardiaque et extrémités douloureuses.
Tableau 3: Effets indésirables imputés au traitement de conditionnement myéloablatif par busulfan chez les patients atteints de TDT ou de drépanocytose (N = 97)*

* La fréquence est basée sur l'incidence la plus élevée observée dans l'étude 111 menée chez des patients atteints de TDT ou dans l'étude 121 menée chez des patients atteints de drépanocytose.
† Le terme «lymphopénie» incluait: lymphocytes CD4 diminués et lymphocytes diminués.
‡ Le terme «mucite» incluait: inflammation anale, inflammation muqueuse, inflammation pharyngée et stomatite.
§ Le terme «douleur abdominale» incluait: gêne abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale et gêne épigastrique.
# Le terme «anomalie de la pigmentation» incluait: pigmentation unguéale, hyperpigmentation cutanée et hypopigmentation cutanée.
** Le terme «rash» incluait: dermatite, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux et rash papuleux.
†† Le terme «douleur musculosquelettique» incluait: dorsalgie, douleur osseuse, douleur thoracique et extrémités douloureuses.
Tableau 4: Effets indésirables imputés à Casgevy chez les patients atteints de TDT ou de drépanocytose (N = 97)*

* La fréquence est basée sur l'incidence la plus élevée observée dans l'étude 111 menée chez des patients atteints de TDT ou dans l'étude 121 menée chez des patients atteints de drépanocytose.
† Un événement au moins était également imputé au traitement de conditionnement myéloablatif par busulfan.
‡ Le terme «lymphopénie» incluait: lymphocytes CD4 diminués et lymphocytes diminués.
§ Le terme «rash» incluait: dermatite.
# Le terme «réactions liées à la perfusion» incluait: frissons, tachycardie sinusale et tachycardie.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Prise de greffe des plaquettes
La prise de greffe des plaquettes était définie par trois taux de plaquettes consécutifs ≥20 × 109/l chez les patients atteints de TDT et par trois taux de plaquettes consécutifs ≥50 × 109/l chez les patients atteints de drépanocytose, déterminés lors de trois jours différents après la perfusion de Casgevy, sans transfusion de plaquettes pendant 7 jours. La prise de greffe a été obtenue chez tous les patients.
Dans l'étude 111, le délai médian (min, max) de prise de greffe des plaquettes chez les patients atteints de TDT était de 44 (20, 200) jours (n = 53), la prise de greffe ayant été obtenue chez un autre patient après la date de l'analyse intermédiaire. Le délai médian (min, max) de prise de greffe des plaquettes était de 45 (20, 199) jours chez les adolescents et de 40 (24, 200) jours chez les adultes. Le délai médian de prise de greffe était plus court chez les patients splénectomisés que chez les patients non splénectomisés. Le délai médian (min, max) de prise de greffe était de 34,5 (20, 78) jours chez les patients splénectomisés et de 46 (27, 200) jours chez les patients non splénectomisés.
Dans l'étude 121, le délai médian (min, max) de prise de greffe des plaquettes chez les patients atteints de drépanocytose était de 35 (23, 126) jours (n = 43). Le délai médian (min, max) de prise de greffe des plaquettes était de 44,5 (23, 81) jours chez les adolescents et de 32 (23, 126) jours chez les adultes.
Il n'a pas été observé de corrélation entre les événements de saignement et le délai de prise de greffe des plaquettes après le traitement par Casgevy.
Prise de greffe des neutrophiles
La prise de greffe des neutrophiles était définie par trois taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) consécutifs ≥500/µl, déterminés lors de trois jours différents après la perfusion de Casgevy, sans utilisation des cellules CD34+ de secours non modifiées. La prise de greffe des neutrophiles a été obtenue chez tous les patients et aucun patient n'a reçu les cellules CD34+ de secours.
Dans l'étude 111, le délai médian (min, max) de prise de greffe des neutrophiles chez les patients atteints de TDT était de 29 (12, 56) jours (n = 54). Le délai médian (min, max) de prise de greffe des neutrophiles était de 31 (19, 56) jours chez les adolescents et de 29 (12, 40) jours chez les adultes.
Dans l'étude 121, le délai médian (min, max) de prise de greffe des neutrophiles chez les patients atteints de drépanocytose était de 27 (15, 40) jours (n = 43). Le délai médian (min, max) de prise de greffe des neutrophiles était de 28 (24, 40) jours chez les adolescents et de 26 (15, 38) jours chez les adultes.
Il n'a pas été observé de corrélation entre les infections et le délai de prise de greffe des neutrophiles.
Population pédiatrique
La sécurité de Casgevy a été évaluée chez 31 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints de ß-thalassémie dépendante des transfusions ou de drépanocytose. L'âge médian (min, max) était de 14 (12, 17) ans chez les patients atteints de TDT et de 15 (12, 17) ans chez les patients atteints de drépanocytose. La durée médiane (min, max) de suivi était de 19,6 (2,1, 26,6) mois chez les patients atteints de TDT et de 14,7 (2,5, 18,7) mois chez les patients atteints de drépanocytose. En général, le profil de sécurité était similaire chez les adolescents et les patients adultes. Les délais de prise de greffe étaient comparables chez les adolescents et les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Non pertinent.

Propriétés/Effets

Code ATC
B06AX05
Mécanisme d'action
Casgevy est une thérapie cellulaire consistant en cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ autologues éditées ex vivo au moyen de la technologie CRISPR/Cas9. L'ARN guide très spécifique permet au complexe CRISPR/Cas9 d'effectuer une coupure précise du double brin d'ADN au niveau du site de liaison du facteur de transcription critique (GATA-1) dans la région activatrice spécifique à la lignée érythroïde du gène BCL11A. Du fait de l'édition, la liaison de GATA-1 est interrompue de façon irréversible et l'expression du gène BCL11A est réduite. La diminution de l'expression de BCL11A entraîne une augmentation de l'expression de la γ-globine et de la synthèse d'hémoglobine fœtale (HbF) dans les cellules érythroïdes, ce qui remédie à l'absence de globine dans la β-thalassémie dépendante des transfusions (TDT) et compense la globine anormale dans la drépanocytose, qui sont les causes sous-jacentes des maladies. Chez les patients atteints de TDT, la synthèse de γ-globine devrait entraîner une correction du déséquilibre α-globine/non-α-globine, diminuant ainsi l'érythropoïèse inefficace et l'hémolyse et augmentant le taux d'hémoglobine totale. Chez les patients atteints de drépanocytose sévère, l'expression de l'HbF devrait entraîner une diminution du taux d'HbS intracellulaire, empêchant la falciformation des érythrocytes.
Efficacité clinique
L'efficacité de Casgevy a été évaluée chez des adultes et des adolescents âgés de 12 à 35 ans atteints de ß-thalassémie dépendante des transfusions (TDT) ou de drépanocytose dans deux études en ouvert, à un seul bras (étude 111 et étude 121), et dans une étude de suivi à long terme (étude 131).
β-thalassémie dépendante des transfusions
L'étude 111 est une étude multicentrique en ouvert à un seul bras en cours visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de Casgevy chez des adultes et adolescents atteints de ß-thalassémie dépendante des transfusions. À l'issue de la période de suivi de 24 mois dans l'étude 111, il était proposé aux patients d'entrer dans l'étude 131, une étude de suivi de la sécurité et de l'efficacité à long terme en cours.
Les patients étaient éligibles à l'étude s'ils avaient eu besoin de transfusions d'au moins 100 ml/kg par an ou 10 unités par an de concentré de globules rouges (CGR) au cours des deux années précédant l'inclusion. Les patients devaient également avoir un indice de performance de Lansky ou Karnofsky ≥80 %.
Les patients pour lesquels un donneur apparenté de CSH HLA-compatible était disponible étaient exclus de l'étude. Les patients présentant une surcharge myocardique en fer sévère (T2* cardiaque inférieur à 10 ms à l'imagerie par résonance magnétique [IRM]) ou une maladie hépatique avancée étaient exclus de l'étude. Une IRM hépatique était réalisée chez tous les patients. Lorsque les résultats de l'IRM montraient une teneur hépatique en fer ≥15 mg/g, une biopsie hépatique était effectuée pour une évaluation supplémentaire. Les patients chez lesquels les résultats de la biopsie hépatique montraient une fibrose en pont ou une cirrhose étaient exclus de l'étude.
Sur les 59 patients chez lesquels la mobilisation avait débuté dans l'étude 111, 3 patients (5,1 %) sont sortis de l'étude avant la perfusion de Casgevy, tous en raison du retrait du consentement.
Les principales caractéristiques démographiques et initiales sont présentées dans le tableau 5 pour (1) l'ensemble des patients inclus dans l'étude 111 et (2) l'ensemble des patients traités par Casgevy dans l'étude 111.
Tableau 5: Caractéristiques démographiques et initiales dans l'étude 111

§ N représente le nombre total de patients inclus ayant signé le formulaire de consentement éclairé.
† Date de gel des données pour l'analyse intermédiaire: avril 2023; analyse portant sur 54 patients ayant reçu Casgevy et 2 patients en attente de la perfusion de Casgevy
‡ Synthèse faible à absente de β-globine endogène (β0/β0, β0/IVS-I-110 et IVS-I-110/IVS-I-110).
# Inclut «multiethnique».
Mobilisation et aphérèse
Pour le maintien d'un taux d'Hb totale ≥11 g/dl, les patients recevaient des transfusions de GR avant la mobilisation et l'aphérèse, qui étaient poursuivies jusqu'au début du conditionnement myéloablatif.
Dans l'étude 111, un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) était administré pour la mobilisation des cellules souches pour l'aphérèse. Les patients non splénectomisés recevaient une dose prévue de 5 μg/kg de G-CSF toutes les 12 heures environ en injection intraveineuse ou sous-cutanée pendant 5 à 6 jours. Les patients splénectomisés recevaient une dose prévue de 5 μg/kg de G-CSF une fois par jour pendant 5 à 6 jours. Chez les patients splénectomisés, la fréquence d'administration était augmentée à une injection toutes les 12 heures en l'absence d'augmentation des taux de leucocytes ou de cellules CD34+ dans le sang périphérique. Après 4 jours de traitement par G-CSF, tous les patients recevaient du plérixafor à une dose prévue de 0,24 mg/kg, administrée en injection sous-cutanée 4 à 6 heures environ avant chaque aphérèse programmée. L'aphérèse était réalisée sur une période allant jusqu'à trois jours consécutifs afin d'obtenir le nombre cible de cellules pour la fabrication et de cellules CD34+ de secours non modifiées. Les nombres moyen (ET) et médian (min, max) de cycles de mobilisation et d'aphérèse nécessaires pour la fabrication de Casgevy et le prélèvement de cellules CD34+ de secours étaient respectivement de 1,3 (0,7) et 1 (1, 4).
Conditionnement avant le traitement
Tous les patients recevaient un traitement de conditionnement par busulfan visant à induire une myéloablation totale avant l'administration de Casgevy. Le busulfan était administré pendant quatre jours consécutifs par voie intraveineuse via un cathéter veineux central à une dose initiale prévue de 3,2 mg/kg une fois par jour ou de 0,8 mg/kg toutes les 6 heures. Les concentrations plasmatiques du busulfan étaient mesurées à l'aide de prélèvements sanguins en série et la dose était ajustée afin de maintenir l'exposition dans les valeurs cibles. Pour l'administration une fois par jour, l'exposition cumulée cible au busulfan sur quatre jours était de 82 mg*h/l (intervalle: 74 à 90 mg*h/l), correspondant à une ASC0-24 h de 5 000 μM*min (intervalle: 4 500 à 5 500 μM*min). Pour l'administration toutes les 6 heures, l'exposition cumulée cible au busulfan sur quatre jours était de 74 mg*h/l (intervalle: 59 à 89 mg*h/l), correspondant à une ASC0-6 h de 1 125 μM*min (intervalle: 900 à 1 350 μM*min).
Avant le début du traitement de conditionnement par busulfan, tous les patients recevaient un traitement anticonvulsivant prophylactique par des médicaments autres que la phénytoïne. La phénytoïne n'était pas utilisée pour la prévention des convulsions en raison de son effet inducteur sur les enzymes du cytochrome P450 et de l'augmentation de la clairance du busulfan en résultant.
Un traitement prophylactique de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique/du syndrome d'obstruction sinusoïdale hépatique était administré conformément aux recommandations de l'établissement.
Administration de Casgevy
La dose médiane (min, max) de Casgevy administrée était de 8,0 (3,0, 19,7) × 106 cellules CD34+/kg en perfusion intraveineuse. Tous les patients recevaient un antihistaminique et un antipyrétique avant la perfusion de Casgevy.
Après l'administration de Casgevy
L'administration de G-CSF au cours des 21 premiers jours suivant la perfusion de Casgevy n'était pas recommandée. Casgevy étant une thérapie autologue, un traitement immunosuppresseur n'était pas nécessaire après le conditionnement myéloablatif initial.
Résultats d'efficacité – β-thalassémie
Une analyse intermédiaire (AI) portant sur 42 patients ayant reçu Casgevy et éligibles à l'analyse principale de l'efficacité a été effectuée. La population d'analyse principale de l'efficacité (PES, primary efficacy set) était définie comme l'ensemble des patients ayant été suivis pendant au moins 16 mois après la perfusion de Casgevy. Au moment de l'analyse intermédiaire, 59 patients avaient été inclus et 54 patients avaient reçu Casgevy. La durée totale médiane (min, max) de suivi était de 22,8 (2,1, 51,1) mois à compter de la date de la perfusion de Casgevy.
L'efficacité de Casgevy a été évaluée sur la base d'une analyse portant sur les patients chez lesquels la durée de suivi était d'au moins 16 mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu l'indépendance transfusionnelle pendant 12 mois consécutifs (IT12), définie comme le maintien pendant au moins 12 mois consécutifs d'un taux moyen pondéré d'Hb ≥9 g/dl sans transfusions de GR à tout moment au cours des 24 premiers mois suivant la perfusion de Casgevy dans l'étude 111, et déterminée en débutant 60 jours après la dernière transfusion de GR en traitement de support post-greffe ou pour la prise en charge de la TDT.
Les données d'efficacité sont présentées dans le tableau 6 et le tableau 7. Le tableau 6 présente les résultats du critère d'évaluation principal pour (1) l'ensemble des patients inclus dans l'étude 111 et (2) l'ensemble des patients traités par Casgevy dans l'étude 111. Le tableau 7 présente les résultats des critères d'évaluation secondaires chez les patients traités par Casgevy dans l'étude 111.
Tableau 6: Résultat du critère d'évaluation principal de l'efficacité chez les patients atteints de TDT

* Date de gel des données pour l'analyse intermédiaire: avril 2023.
† N représente le nombre total de patients inclus ayant signé le formulaire de consentement éclairé et ne comprend pas les patients qui étaient en attente de la perfusion de Casgevy au moment de l'analyse ni les patients chez lesquels le résultat du critère d'efficacité principal ne pouvait pas encore être évalué.
‡ N représente le nombre total de patients inclus dans l'analyse principale de l'efficacité (PES, primary efficacy set), un sous-groupe de la population complète d'analyse (FAS, full analysis set). La population PES était définie comme l'ensemble des patients ayant été traités par Casgevy et suivis pendant au moins 16 mois après la perfusion de Casgevy. Les patients pour lesquels la durée de suivi était inférieure à 16 mois en raison du décès ou de la sortie de l'étude pour cause d'événements indésirables liés à Casgevy, ou qui avaient reçu régulièrement des transfusions de GR pendant plus de 12 mois après la perfusion de Casgevy ont été également inclus dans cette population.
§ L'IT12 est définie comme le maintien pendant au moins 12 mois consécutifs d'un taux moyen pondéré d'Hb ≥9 g/dl sans transfusions de GR à tout moment après la perfusion de Casgevy. L'évaluation de l'IT12 débutait 60 jours après la dernière transfusion de GR pour le traitement de support post-greffe ou pour la prise en charge de la TDT.
Tableau 7: Résultats des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité chez les patients atteints de TDT

* Date de gel des données pour l'analyse intermédiaire: avril 2023.
† N représente le nombre total de patients inclus dans l'analyse principale de l'efficacité (PES), un sous-groupe de la population complète d'analyse (FAS). La population PES était définie comme l'ensemble des patients ayant été traités par Casgevy et suivis pendant au moins 16 mois après la perfusion de Casgevy. Les patients pour lesquels la durée de suivi était inférieure à 16 mois en raison du décès ou de la sortie de l'étude pour cause d'événements indésirables liés à Casgevy, ou qui avaient reçu régulièrement des transfusions de GR pendant plus de 12 mois après la perfusion de Casgevy ont été également inclus dans cette population.
ET: écart-type.
Tous les patients ayant obtenu l'IT12 sont restés indépendants des transfusions, avec une durée médiane (min, max) d'indépendance transfusionnelle de 22,3 (13,5, 48,1) mois et un taux moyen (écart-type) pondéré d'Hb totale normale de 13,2 (1,4) g/dl. Chez les patients ayant obtenu l'IT12, le délai médian (min, max) jusqu'à la dernière transfusion de GR était de 28 (11, 91) jours après la perfusion de Casgevy. Trois patients n'ont pas obtenu l'IT12. Chez ces patients, la fréquence des transfusions de GR a diminué au cours du temps, puis les transfusions ont été arrêtées de 12,2 mois à 21,6 mois après la perfusion de Casgevy, ce qui correspond à une reconstitution hématologique complète plus lente.
Les taux d'Hb totale (g/dl) et d'HbF (g/dl) au cours du temps chez l'ensemble des patients ayant reçu Casgevy pour le traitement de la β-thalassémie sont présentés dans la figure 1.
Figure 1: Taux moyens d'Hb totale (g/dl) et d'HbF (g/dl) au cours du temps chez les patients atteints de TDT

Les valeurs moyennes sont présentées sur la ligne et les valeurs moyennes + erreur standard (ES) et les valeurs moyennes - ES sont présentées sous forme de barres pour chaque visite. Les nombres de patients pour lesquels les valeurs étaient disponibles lors de la visite correspondante sont présentés sous le graphique.
Des augmentations des taux moyens (ET) d'Hb totale et d'HbF ont été observées dès le mois 3 suivant la perfusion de Casgevy et les taux ont continué à augmenter jusqu'à 12,2 (2,0) g/dl et 10,9 (2,7) g/dl respectivement au mois 6. Après le mois 6, les taux d'Hb totale et d'HbF se sont ensuite maintenus, l'HbF représentant ≥88 % de l'Hb totale.
Tous les patients qui avaient obtenu l'IT12 dans l'étude 111 (n = 39) avaient des taux d'Hb totale moyens pondérés normaux (28 patients sur 39, 71,8 %) ou quasi normaux (11 patients sur 39, 28,2 %). Les patients ayant un taux d'Hb totale moyen pondéré quasi normal incluaient 6 patients de sexe masculin et 5 de sexe féminin et le taux d'Hb totale moyen pondéré était dans l'intervalle de < 0,1 à 0,7 g/dl et de < 0,4 à 1,4 g/dl respectivement du seuil de référence de l'OMS pour l'âge et le sexe.
Les analyses effectuées pour évaluer les effets dans des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe, du groupe ethnique ou du génotype sur les critères d'évaluation liés aux transfusions et les paramètres hématologiques n'ont pas laissé entrevoir de différences dues à ces facteurs.
Drépanocytose
L'étude 121 est une étude multicentrique en ouvert à un seul bras en cours visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de Casgevy chez des adultes et adolescents atteints de drépanocytose sévère. À l'issue de la période de suivi de 24 mois dans l'étude 121, il était proposé aux patients d'entrer dans l'étude 131, une étude de suivi de la sécurité et de l'efficacité à long terme en cours.
Les patients étaient éligibles à l'étude s'ils avaient présenté au moins deux crises vaso-occlusives (CVO) sévères par an au cours des deux ans précédant la sélection, qui étaient définies comme:
·Épisode de douleur aiguë nécessitant une consultation dans un établissement de santé et l'administration d'antalgiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] par voie intraveineuse ou opioïdes) ou des transfusions de GR.
·Syndrome thoracique aigu.
·Priapisme durant plus de deux heures et nécessitant une consultation dans un établissement de santé.
·Séquestration splénique.
Les patients porteurs des génotypes HbS/S, HbS/β0 et HbS/β+ étaient éligibles à l'inclusion. Les patients devaient également avoir un indice de performance de Lansky ou Karnofsky ≥80 %.
Les patients pour lesquels un donneur apparenté de CSH HLA-compatible était disponible étaient exclus de l'étude. Les patients étaient exclus s'ils présentaient une maladie hépatique avancée, s'ils avaient des antécédents de maladie de Moyamoya non traitée ou présentaient une maladie de Moyamoya qui, selon l'investigateur, les exposait à un risque de saignements. Les résultats du Doppler transcrânien (DTC) devaient être normaux chez les patients âgés de 12 à 16 ans et les patients âgés de 12 à 18 ans étaient exclus s'ils avaient des antécédents d'anomalies du DTC dans l'artère cérébrale moyenne et dans la carotide interne.
Sur les 58 patients chez lesquels la mobilisation avait débuté dans l'étude 121, 11 patients (19,0 %) sont sortis de l'étude après le début de la mobilisation et l'aphérèse et avant la perfusion de Casgevy. La dose minimale n'a pas été atteinte chez six patients (10,3 %). Cinq patients (8,6 %) sont sortis de l'étude en raison de la non-adhésion, du retrait du consentement ou parce qu'ils ne répondaient plus aux critères d'éligibilité.
Les principales caractéristiques démographiques et initiales sont présentées dans le tableau 8 ci-dessous pour (1) l'ensemble des patients inclus dans l'étude 121 et (2) l'ensemble des patients ayant reçu Casgevy dans l'étude 121.
Tableau 8: Caractéristiques démographiques et initiales dans l'étude 121

* N représente le nombre total de patients inclus ayant signé le formulaire de consentement éclairé.
† Date de gel des données pour l'analyse intermédiaire: avril 2023; analyse portant sur 43 patients ayant reçu Casgevy et 4 patients en attente de la perfusion de Casgevy.
‡ Il n'existe pas de données chez les patients porteurs d'autres génotypes.
Mobilisation et aphérèse
Les patients recevaient des échanges transfusionnels ou des transfusions simples pendant au moins 8 semaines avant le début planifié de la mobilisation, qui étaient poursuivis jusqu'au début du conditionnement myéloablatif. Les taux d'HbS étaient maintenus à moins de 30 % de l'Hb totale avec maintien d'un taux d'Hb totale ≤11 g/dl.
Dans l'étude 121, du plérixafor à une dose prévue de 0,24 mg/kg était administré en injection sous-cutanée environ 2 à 3 heures avant chaque aphérèse programmée pour la mobilisation des cellules souches. L'aphérèse était réalisée sur une période allant jusqu'à trois jours consécutifs afin d'obtenir le nombre cible de cellules pour la fabrication et de cellules CD34+ de secours non modifiées. Les nombres médian (min, max) et moyen (ET) de cycles de mobilisation et d'aphérèse nécessaires pour la fabrication de Casgevy et le prélèvement de cellules CD34+ de secours étaient respectivement de 2 (1,6) et 2,21 (1,30).
Conditionnement avant le traitement
Tous les patients recevaient un traitement de conditionnement par busulfan visant à induire une myéloablation totale avant l'administration de Casgevy. Le busulfan était administré pendant quatre jours consécutifs par voie intraveineuse via un cathéter veineux central à une dose initiale prévue de 3,2 mg/kg une fois par jour ou de 0,8 mg/kg toutes les 6 heures. Les concentrations plasmatiques du busulfan étaient mesurées à l'aide de prélèvements sanguins en série et la dose était ajustée afin de maintenir l'exposition dans les valeurs cibles. Pour l'administration une fois par jour, l'exposition cumulée cible au busulfan sur quatre jours était de 82 mg*h/l (intervalle: 74 à 90 mg*h/l), correspondant à une ASC0-24 h de 5 000 μM*min (intervalle: 4 500 à 5 500 μM*min). Pour l'administration toutes les 6 heures, l'exposition cumulée cible au busulfan sur quatre jours était de 74 mg*h/l (intervalle: 59 à 89 mg*h/l), correspondant à une ASC0-6 h de 1 125 μM*min (intervalle: 900 à 1 350 μM*min).
Avant le début du traitement de conditionnement par busulfan, tous les patients recevaient un traitement anticonvulsivant prophylactique par des médicaments autres que la phénytoïne. La phénytoïne n'était pas utilisée pour la prévention des convulsions en raison de son effet inducteur sur les enzymes du cytochrome P450 et de l'augmentation de la clairance du busulfan en résultant.
Un traitement prophylactique de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique/du syndrome d'obstruction sinusoïdale hépatique était administré conformément aux recommandations nationales et de l'établissement.
Administration de Casgevy
La dose médiane (min, max) de Casgevy administrée était de 4,0 (2,9, 14,4) × 106 cellules CD34+/kg en perfusion intraveineuse. Tous les patients recevaient un antihistaminique et un antipyrétique avant la perfusion de Casgevy.
Après l'administration de Casgevy
L'administration de G-CSF au cours des 21 premiers jours suivant la perfusion de Casgevy n'était pas recommandée. Casgevy étant une thérapie autologue, un traitement immunosuppresseur n'était pas nécessaire après le conditionnement myéloablatif initial.
Résultats d'efficacité – Drépanocytose
Une analyse intermédiaire portant sur 29 patients ayant reçu Casgevy et éligibles à l'analyse principale de l'efficacité a été effectuée. La population d'analyse principale de l'efficacité (PES, primary efficacy set) était définie comme l'ensemble des patients ayant été suivis pendant au moins 16 mois après la perfusion de Casgevy. Au moment de l'analyse intermédiaire, 63 patients avaient été inclus et 43 patients avaient reçu Casgevy. La durée totale médiane (min, max) de suivi était de 17,5 (1,2, 46,2) mois à compter de la date de la perfusion de Casgevy.
L'efficacité de Casgevy a été évaluée sur la base d'une analyse portant sur les patients pour lesquels la durée de suivi était d'au moins 16 mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients n'ayant pas présenté de crises vaso-occlusives sévères pendant au moins 12 mois consécutifs à tout moment au cours des 24 premiers mois suivant la perfusion de Casgevy dans l'étude 121 (AC12, absence de crises sur 12 mois, critère d'évaluation principal de l'efficacité). Pour ce critère d'évaluation, une CVO sévère était définie comme: (a) épisode de douleur aiguë nécessitant une consultation dans un établissement de santé et l'administration d'antalgiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] par voie intraveineuse ou opioïdes) ou des transfusions de GR, (b) syndrome thoracique aigu, (c) priapisme durant plus de deux heures et nécessitant une consultation dans un établissement de santé ou (d) séquestration splénique. Le pourcentage de patients n'ayant pas eu besoin d'hospitalisations en raison de CVO sévères pendant au moins 12 mois consécutifs (AH12, absence d'hospitalisations sur 12 mois, principal critère d'évaluation secondaire) était également évalué. L'évaluation de l'AC12 et de l'AH12 débutait 60 jours après la dernière transfusion de GR pour le traitement de support post-greffe ou pour la prise en charge de la drépanocytose.
Les données d'efficacité sont présentées dans le tableau 9 et le tableau 10. Le tableau 9 présente les résultats du critère d'évaluation principal pour (1) l'ensemble des patients inclus dans l'étude 121 et (2) l'ensemble des patients traités par Casgevy dans l'étude 121. Le tableau 10 présente les résultats des critères d'évaluation secondaires pour l'ensemble des patients traités par Casgevy dans l'étude 121.
Tableau 9: Résultats du critère d'évaluation principal de l'efficacité chez les patients atteints de drépanocytose

* Date de gel des données pour l'analyse intermédiaire: avril 2023.
† N représente le nombre total de patients inclus ayant signé le formulaire de consentement éclairé et ne comprend pas les patients qui étaient en attente de la perfusion de Casgevy au moment de l'analyse intermédiaire et les patients qui avaient été traités mais chez lesquels le résultat du critère d'efficacité principal ne pouvait pas encore être évalué.
‡ N représente le nombre total de patients inclus dans l'analyse principale de l'efficacité (PES, primary efficacy set), un sous-groupe de la population complète d'analyse (FAS, full analysis set). La population PES était définie comme l'ensemble des patients ayant été traités par Casgevy et suivis pendant au moins 16 mois après la perfusion de Casgevy. Les patients pour lesquels la durée de suivi était inférieure à 16 mois en raison du décès ou de la sortie de l'étude pour cause d'événements indésirables liés à Casgevy, ou qui avaient reçu régulièrement des transfusions de GR pendant plus de 12 mois après la perfusion de Casgevy ont été également inclus dans cette population.
§ L'AC12 est définie comme l'absence de CVO sévères pendant au moins 12 mois consécutifs après la perfusion de Casgevy. L'évaluation de l'AC12 débutait 60 jours après la dernière transfusion de GR pour le traitement de support post-greffe ou pour la prise en charge de la drépanocytose.
Tableau 10: Résultats des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité chez les patients atteints de drépanocytose

* Date de gel des données pour l'analyse intermédiaire: avril 2023.
† N représente le nombre total de patients inclus dans l'analyse principale de l'efficacité (PES), un sous-groupe de la population complète d'analyse (FAS). La population PES était définie comme l'ensemble des patients ayant été traités par Casgevy et suivis pendant au moins 16 mois après la perfusion de Casgevy. Les patients pour lesquels la durée de suivi était inférieure à 16 mois en raison du décès ou de la sortie de l'étude pour cause d'événements indésirables liés à Casgevy, ou qui avaient reçu régulièrement des transfusions de GR pendant plus de 12 mois après la perfusion de Casgevy ont été également inclus dans cette population.
‡ L'AH12 est définie comme l'absence d'hospitalisations liées à des CVO sévères maintenue pendant au moins 12 mois après la perfusion de Casgevy. L'évaluation de l'AH12 débutait 60 jours après la dernière transfusion de GR pour le traitement de support post-greffe ou pour la prise en charge de la drépanocytose.
§ La même proportion de patients avaient obtenu un taux d'HbF ≥20 % de l'Hb totale maintenu pendant au moins 3 ou 6 mois.
Les taux d'Hb totale (g/dl) et d'HbF (g/dl) au cours du temps chez l'ensemble des patients ayant reçu Casgevy pour le traitement de la drépanocytose sont présentés dans la figure 2.
Figure 2: Taux moyens d'Hb totale (g/dl) et d'HbF (g/dl) au cours du temps chez les patients atteints de drépanocytose

Les valeurs moyennes sont présentées sur la ligne et les valeurs moyennes + ES et les valeurs moyennes - ES lors de chaque visite sont présentées sous forme de barres pour chaque visite. Les nombres de patients pour lesquels les valeurs étaient disponibles lors de la visite correspondante sont présentés sous le graphique.
Des augmentations du taux moyen (ET) d'Hb totale ont été observées dès le mois 3 suivant la perfusion de Casgevy, le taux a continué à augmenter jusqu'à 12,5 (1,8) g/dl au mois 6 et s'est ensuite maintenu.
Le pourcentage moyen (ET) d'HbF dans l''Hb totale était de 43,2 % (7,6 %) au mois 6 et il s'est ensuite maintenu.
De façon compatible avec l'augmentation des taux d'HbF, chez l'ensemble des patients traités, le pourcentage moyen (ET) d'érythrocytes circulants exprimant l'HbF (cellules F) était de 70,4 % (14,0 %) au mois 3 et il a continué à augmenter au cours du temps jusqu'à 93,9 % (12,6 %) au mois 6, les valeurs étant restées stables ensuite, ce qui indique une expression pancellulaire maintenue de l'HbF.
Les analyses effectuées pour évaluer les effets dans des sous-groupes définis en fonction de l'âge, du sexe, du groupe ethnique ou du génotype sur les critères d'évaluation liés aux CVO et les paramètres hématologiques n'ont pas laissé entrevoir de différences dues à ces facteurs.

Pharmacocinétique

Casgevy est un médicament de thérapie cellulaire contenant des cellules CD34+ autologues éditées ex vivo au moyen de la technologie CRISPR/Cas9. Du fait de la nature de Casgevy, les études pharmacocinétiques ADME (absorption, distribution, métabolisme et élimination) conventionnelles ne sont pas pertinentes.

Données précliniques

Casgevy est un médicament de thérapie cellulaire contenant des cellules CD34+ éditées au moyen de la technologie CRISPR/Cas9; par conséquent, il n'a pas été réalisé d'études conventionnelles sur la mutagénicité, la carcinogénicité, la fertilité et la toxicité pour la reproduction et le développement.
Les caractéristiques toxicologiques ont été évaluées chez des souris NSG immunodéficientes soumises à une irradiation à dose sublétale recevant une dose de 3,33 × 107 cellules CD34+ éditées par kg de poids corporel. Il n'a pas été observé de toxicité pour des organes cibles ni de carcinogénicité dans l'étude de 20 semaines.
Les études in vitro effectuées avec l'exagamglogène autotemcel fabriqué à partir de cellules de donneurs sains et de patients n'ont pas mis en évidence d'édition hors cible.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après décongélation
20 minutes à température ambiante (20 °C - 25 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
Casgevy doit être conservé et transporté dans la phase vapeur de l'azote liquide à une température ≤ -135 °C et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement afin de garantir que des cellules viables sont disponibles pour l'administration au patient.
Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.
Pour les conditions de stockage du médicament après décongélation, voir «Stabilité après décongélation».
Conserver dans l'emballage d'origine.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Ne pas échantillonner, altérer ou irradier le médicament. L'irradiation pourrait entraîner l'inactivation du produit.
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé qui manipulent Casgevy doivent prendre les précautions appropriées (port de gants, de vêtements de protection et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.
Réception et stockage de Casgevy
·Casgevy est expédié au centre de traitement à l'état congelé dans la phase vapeur de l'azote liquide.
·Vérifier les identifiants du patient figurant sur la ou les étiquette(s) du produit et sur la fiche d'information sur le lot (FIL).
·Conserver le médicament dans la phase vapeur de l'azote liquide à ≤ -135 °C jusqu'au moment de la décongélation et de l'administration.
Préparation avant l'administration
Préparation de la perfusion
·Coordonner l'heure de décongélation et l'heure de perfusion de Casgevy. Vérifier préalablement l'heure de la perfusion et ajuster l'heure de début de la décongélation de façon à ce que le médicament soit disponible pour la perfusion lorsque le patient est prêt, car Casgevy doit être administré dans les 20 minutes suivant la décongélation du flacon. Décongeler et administrer le contenu d'un flacon à la fois.
·Avant la décongélation, vérifier que l'identité du patient correspond aux identifiants du patient figurant sur le ou les flacon(s) de Casgevy. Ne pas sortir les flacons du conteneur pour cryoconservation si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient devant être traité.
·Une dose de Casgevy peut être contenue dans un ou plusieurs flacon(s) spécifique(s) au patient cryoconservé(s). Compter tous les flacons et vérifier pour chaque flacon que la date de péremption n'est pas dépassée à l'aide de la fiche d'information sur le lot (FIL) jointe.
·Avant la décongélation, examiner le ou les (s) pour vérifier l'absence de fissures ou de craquelures. Si un flacon est endommagé, ne pas administrer le contenu.
·Rassembler le matériel nécessaire pour décongeler et prélever le produit à partir du ou des flacon(s). À l'exception du bain-marie, ce matériel est à usage unique. Rassembler le matériel en quantité suffisante pour chaque flacon à administrer:
·Bain-marie
·Tampons imprégnés d'alcool
·Adaptateur pour flacon (pour permettre une extraction sans aiguille)
·Filtre en acier inoxydable de 18 microns
·Seringue de 30 ml à embout Luer Lock
·Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) (NaCl à 0,9 %, volume de 5 à 10 ml nécessaire pour chaque flacon)
·Seringue de 10 ml à embout Luer Lock pour le rinçage avec la solution injectable de NaCl à 0,9 % (9 mg/ml)
Décongélation des flacons de Casgevy
·Si la dose consiste en plusieurs flacons, décongeler et administrer un flacon à la fois. Pendant la décongélation d'un flacon, les autres flacons doivent rester dans le conteneur pour cryoconservation à ≤ -135 °C.
·Décongeler chaque flacon à 37 °C au bain-marie. S'assurer que la température du bain-marie ne dépasse pas 40 °C.
·Décongeler chaque flacon en le tenant par le col et en l'agitant doucement dans les sens horaire et antihoraire. Ce processus peut prendre 10 à 15 minutes.
·Ne pas laisser le flacon sans surveillance pendant la décongélation.
·La décongélation est terminée lorsque les cristaux de glace ne sont plus visibles dans le flacon.
·Une fois le flacon décongelé, le retirer immédiatement du bain-marie.
·Le produit décongelé doit se présenter comme une dispersion cellulaire translucide, exempte de particules étrangères.
·Administrer le médicament dans les 20 minutes suivant la décongélation.
·Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.
Administration de Casgevy
Casgevy est destiné à un usage autologue uniquement. L'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur le ou les flacon(s) de Casgevy. Ne pas administrer Casgevy si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient devant être traité.
La dose d'un patient peut consister en plusieurs flacons. Tous les flacons doivent être administrés. Tout le contenu de chaque flacon fourni doit être perfusé. Si plusieurs flacons sont fournis, administrer chaque flacon en totalité avant de procéder à la décongélation et à l'administration du flacon suivant.
Fixation de l'adaptateur pour flacon et du filtre
·Retirer la languette détachable du bouchon du flacon; nettoyer le septum avec un tampon imprégné d'alcool.
·Retirer le capuchon du perforateur de l'adaptateur.
·Avec le pouce et l'index de chaque main, pousser l'adaptateur dans le septum du flacon en exerçant une pression égale jusqu'à ce qu'un seul bruit sec soit entendu.
·Tirer l'adaptateur vers le haut jusqu'à ce qu'il soit verrouillé en place.
·Fixer le filtre sur l'adaptateur pour flacon.
Prélèvement de Casgevy à partir du flacon
·Fixer une seringue de 30 ml vide au filtre.
·Prélever la totalité du produit contenu dans le flacon.
·Détacher la seringue remplie de produit du filtre et la mettre de côté.
·Prélever 5 à 10 ml de solution injectable de NaCl à 0,9 % (9 mg/ml) dans la seringue de 10 ml vide.
·Fixer la seringue remplie de solution de NaCl à 0,9 % au filtre.
·Injecter la solution de NaCl à 0,9 % dans le flacon de Casgevy et détacher la seringue vide du filtre. Éliminer la seringue vide.
·Fixer la seringue remplie de produit au filtre.
·Prélever le contenu du flacon dans la seringue de produit, puis détacher la seringue du filtre.
·L'étiquette en option portant les identifiants du produit/patient peut être détachée de la fiche d'information sur le lot (FIL) et apposée sur la seringue.
Administration de Casgevy via un cathéter veineux central
·Casgevy doit être administré dans les 20 minutes suivant la décongélation du produit.
·Effectuer un double contrôle au chevet du patient pour vérifier et confirmer l'identité du patient au regard de ses identifiants avant l'administration de chaque flacon.
·Casgevy est administré en bolus intraveineux (injection intraveineuse rapide).
·Le volume total de Casgevy administré en une heure ne doit pas dépasser 2,6 ml/kg.
·Ne pas utiliser de filtre en ligne pour la perfusion de Casgevy.
·Après l'administration de chaque flacon de Casgevy, rincer la ligne principale avec la solution injectable de NaCl à 0,9 %.
Répéter les étapes ci-dessus pour chacun des autres flacons.
Après l'administration de Casgevy
·Contrôler les signes vitaux toutes les 30 minutes à partir de l'administration du premier flacon de Casgevy et pendant deux heures après l'administration du dernier flacon.
·Les procédures habituelles de prise en charge des patients après une greffe de CSH doivent être suivies après la perfusion de Casgevy.
·Irradier tout produit sanguin nécessaire dans les trois mois suivant la perfusion de Casgevy.
·Les patients ne devront pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe dans l'avenir.
Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle
En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Casgevy doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.
Précautions à prendre pour l'élimination du médicament
Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Casgevy (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Numéro d’autorisation

68978 (Swissmedic).

Présentation

Casgevy est présenté dans des flacons de cryoconservation composés de copolymère d'oléfine cyclique. Chaque flacon contient 1,5 ml à 20 ml de Casgevy.
Les flacons sont emballés dans une boîte en carton. Chaque boîte peut contenir jusqu'à 9 flacons. L'emballage extérieur final contient un nombre variable de flacons en fonction de la dose nécessaire spécifique au patient.
Casgevy est expédié de l'établissement de fabrication à l'établissement de stockage du centre de traitement dans un conteneur d'expédition pour cryoconservation. Le conteneur pour cryoconservation peut contenir plusieurs boîtes, qui peuvent contenir plusieurs flacons, tous destinés à un seul patient.
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Titulaire de l’autorisation

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Mise à jour de l’information

Juin 2024