Mises en garde et précautions

Les professionnels de la santé doivent s'assurer avant chaque perfusion que le patient a bien lu et compris l'information concernant la sécurité.
Réactions liées à la perfusion (IRR) et réactions liées à l'injection (IR)
Les IRR sont associées à l'administration d'Ocrevus i.v. et les IR à l'administration d'Ocrevus s.c.. Les IRR et les IR peuvent être liées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Les médecins doivent informer de manière exhaustive les patients que des IRR et des IR peuvent survenir pendant ou dans les 24 heures qui suivent l'administration du traitement.
Une réaction d'hypersensibilité peut également survenir (réaction allergique aiguë au médicament). Sur le plan clinique, les IRR et les IR ne peuvent pas être distinguées des réactions aiguës d'hypersensibilité de type 1 (médiées par les IgE) (voir «Mises en garde et précautions, Réactions d'hypersensibilité»).
En ce qui concerne la prémédication visant à diminuer la fréquence et la sévérité des IRR et le risque d'IR, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Réactions liées à la perfusion lors de l'administration d'Ocrevus i.v.
Les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent survenir au cours de chaque perfusion, mais elles se produisent le plus souvent au cours de la première perfusion (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent se manifester sous la forme de prurit, d'éruption cutanée, d'urticaire, d'érythème, d'irritation de la gorge, de douleurs oro-pharyngées, de détresse respiratoire, d'œdème de la gorge ou du larynx, de bouffées de chaleur, d'hypotension, de fièvre, de fatigue, de céphalées, de vertiges, de nausées, de tachycardie et d'anaphylaxie. Lors de l'administration d'ocrélizumab par voie intraveineuse, des réactions graves dues à des IRR ont été rapportées, dont certaines ont nécessité une hospitalisation. Les patients sous traitement par Ocrevus doivent être surveillés pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter la survenue possible de tout symptôme suspect de réaction liée à la perfusion.
Mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion lors de l'administration d'Ocrevus i.v.
Pour les mesures à prendre chez les patients avec des réactions liées à la perfusion sévères mettant en jeu le pronostic vital, ou légères à modérées, voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptations posologiques».
Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires sévères comme un bronchospasme ou des exacerbations d'asthme, la perfusion doit être immédiatement et définitivement interrompue. Après avoir mis en œuvre le traitement symptomatique, le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition complète des symptômes pulmonaires car une aggravation peut survenir après une amélioration initiale.
La survenue d'une hypotension en tant que symptôme d'une réaction liée à la perfusion est possible au cours de chaque perfusion d'Ocrevus. Il convient donc d'envisager l'interruption d'un traitement antihypertenseur 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'Ocrevus. Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive dans l'anamnèse (NYHA III & IV) n'ont pas été examinés (voir «Contre-indications»).
Réactions liées à l'injection lors de l'administration d'Ocrevus s.c.
Les symptômes d'IR peuvent survenir pendant ou dans les 24 heures suivant une injection. Des symptômes d'IR ont été plus fréquemment rapportés lors de la première injection. Les IR peuvent être des réactions locales ou systémiques. Les symptômes fréquents des IR locales au site d'injection comprennent érythème, douleurs, gonflement et prurit. Les symptômes fréquents des IR systémiques comprennent céphalées et nausées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent recevoir une prémédication peu avant l'injection pour réduire le risque d'IR (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients traités par la dose initiale d'Ocrevus s.c. doivent rester en observation pendant au moins une heure après l'injection afin de détecter tout signe d'IR sévère. Lors de l'administration de la dose initiale du médicament, un équipement approprié doit être disponible pour la prise en charge d'IR sévères, de réactions d'hypersensibilité sévères et/ou de réactions anaphylactiques sévères.
Pour les doses suivantes, la nécessité d'une surveillance après l'injection est laissée à la discrétion du médecin traitant. Un traitement symptomatique est recommandé en cas de survenue d'IR.
En cas de signes d'IR engageant le pronostic vital, l'administration d'Ocrevus s.c. doit être immédiatement arrêtée et des mesures thérapeutiques de soutien mises en place. Ocrevus doit être définitivement arrêté chez ces patients.
Si un patient présente une IR sévère, l'injection doit être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique mis en place. L'injection ne sera reprise qu'après la résolution de tous les symptômes.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire (réaction allergique aiguë au médicament, médiée par les IgE). Sur le plan des symptômes, il peut être difficile de distinguer une réaction d'hypersensibilité d'une réaction liée à la perfusion ou d'une réaction liée à l'injection. Une réaction d'hypersensibilité peut survenir au cours de chaque administration, mais elle n'a en principe pas lieu au cours de la première administration. En cas de survenue, au cours d'une administration ultérieure, de symptômes plus graves que ceux apparus jusqu'alors ou en cas d'apparition de nouveaux symptômes sévères, il faut immédiatement envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. L'administration et le traitement doivent être immédiatement et définitivement arrêtés si une réaction d'hypersensibilité est suspectée pendant l'administration. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'ocrélizumab, médiée par les IgE, ou à l'un des excipients ne doivent pas recevoir ce traitement (voir «Contre-indications»).
Infections
Ocrevus ne doit pas être administré chez les patients présentant des infections actives sévères (telles que tuberculose, sepsis et infections opportunistes) ou une réponse immunitaire fortement limitée (p.ex. lorsque le nombre de cellules CD4 ou CD8 est considérablement réduit). Chez les patients présentant une infection active, il convient de reporter l'administration de la perfusion d'Ocrevus jusqu'à la guérison de l'infection (voir «Contre-indications»).
Vous trouverez de plus amples informations sur les facteurs de risque d'infections sévères en lien avec des maladies autres que la SEP dans la section «Effets indésirables» (infections sévères dans les études cliniques portant sur des maladies auto-immunes autres que la SEP).
Des infections graves peuvent survenir dans le cadre du traitement par Ocrevus, y compris des cas dont l'évolution est fatale (surtout lors de pneumonies) (voir «Effets indésirables»). La fréquence des infections avec issue fatale rapportées sous traitement par Ocrevus est de l'ordre de la fréquence des infections avec issue fatale observées chez les patients recevant un placebo dans d'autres études portant sur la SEP.
Chez les patients qui rapportent des signes ou symptômes d'infection à la suite d'un traitement par Ocrevus, la cause des symptômes doit être rapidement déterminée et les patients doivent être traités de façon appropriée. Avant un traitement ultérieur, il convient d'examiner à nouveau les patients en ce qui concerne un risque potentiel d'infection.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des infections par le virus JC ayant mené à une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, y compris Ocrevus, et présentant majoritairement des facteurs de risque (p.ex. population de patients, polymédication avec immunosuppresseurs, utilisation antérieure d'autres DMT (traitements modificateurs de la maladie) ou faible taux de lymphocytes).
Le risque de LEMP ne pouvant être exclu sous Ocrevus, les médecins doivent être attentifs aux signes précoces et aux symptômes d'une LEMP, qui peuvent inclure tout type de signes et symptômes neurologiques d'apparition nouvelle ou s'aggravant et peuvent ressembler aux symptômes d'une poussée de SEP.
La LEMP est une infection opportuniste induite par le virus JC, susceptible de conduire à de sévères handicaps, voire au décès. La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le JCV. Il convient de signaler qu'un test d'anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV. Une LEMP résiste souvent à tous les traitements, conduisant alors au décès. Les symptômes de la LEMP sont extrêmement variables, persistent durant des jours, voire des semaines, et peuvent inclure une faiblesse progressive d'un côté du corps ou des troubles de la coordination des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, pouvant aboutir à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
En cas de suspicion de LEMP, il faut interrompre le traitement par Ocrevus. En cas de suspicion de LEMP, il convient de procéder à un bilan par IRM (de préférence avec produit de contraste) et de le comparer à une IRM effectuée avant le traitement (ne datant idéalement pas de plus de trois mois), ainsi qu'à un examen du liquide céphalo-rachidien de confirmation, avec détermination de l'ADN du virus JC et examens neurologiques répétés.
En cas de confirmation d'une LEMP, il faut définitivement arrêter le traitement.
Colite à médiation immunitaire
Des cas de colite à médiation immunitaire, pouvant se présenter sous une forme sévère et aiguë de colite, ont été rapportés chez des patients ayant reçu Ocrevus après la mise sur le marché. Certains cas de colite étaient graves et ont nécessité une hospitalisation, et chez quelques patients, une intervention chirurgicale a été nécessaire. L'administration de corticostéroïdes systémiques a été nécessaire chez un grand nombre de ces patients. Le délai écoulé entre l'instauration du traitement et la survenue des symptômes a varié dans ces cas de quelques semaines à plusieurs années. Pendant le traitement par Ocrevus, il convient de surveiller les patients pour détecter la survenue d'une colite à médiation immunitaire et d'examiner ceux-ci rapidement en cas d'apparition de signes et de symptômes évoquant une colite à médiation immunitaire, comme une diarrhée nouvelle ou persistante ou d'autres signes et symptômes gastro-intestinaux.
Réactivation d'une hépatite B
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (HBV) ont été observés lors du traitement par Ocrevus. Chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, des hépatites fulminantes, des insuffisances hépatiques et des décès ont été rapportés à la suite d'une réactivation du HBV.
Un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) conforme aux dispositions locales en vigueur doit être réalisé chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par Ocrevus. Les patients présentant une infection active par le HBV (autrement dit une infection active confirmée par la présence de l'antigène HBsAg et d'anticorps anti-HB) ne doivent pas être traités par Ocrevus (voir «Contre-indications»). Les patients dont la sérologie est positive (c'est-à-dire dont les résultats sont négatifs pour l'antigène HBsAg, positifs pour les anticorps HB Core [HBcAb+] et porteurs du HBV [positifs pour l'antigène de surface, HBsAg+]) doivent consulter un spécialiste des affections du foie avant de commencer le traitement. Par ailleurs, ils doivent être surveillés et soignés selon les standards médicaux locaux, afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.
Neutropénie tardive
Des cas de neutropénies tardives ont été rapportés. Bien que certains cas étaient de grade 3 ou 4, la majorité des cas étaient de grade 1 ou 2. Les cas de neutropénies tardives ont été rapportés au moins 4 semaines après la dernière perfusion d'Ocrevus. Il est recommandé de mesurer les neutrophiles sanguins chez les patients ayant des signes et symptômes d'infection (voir «Effets indésirables»).
Traitement immunosuppresseur avant, pendant ou après le traitement par Ocrevus
Dans le cas d'autres maladies auto-immunes, l'utilisation concomitante d'Ocrevus et de médicaments immunosuppresseurs (p.ex. corticostéroïdes chroniques, médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie [DMARD] biologiques ou non, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, azathioprine) a entraîné une augmentation des infections sévères, y compris des infections opportunistes. Les infections comprenaient entre autres la pneumonie atypique et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (pneumocystose), la pneumonie varicelleuse, la tuberculose et l'histoplasmose. Certaines de ces infections ont dans de rares cas conduit au décès. Une analyse exploratoire a identifié les facteurs associés à un risque d'infection sévère suivants: doses d'Ocrevus plus élevées que celles recommandées pour la SEP, autres comorbidités, utilisation chronique d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes ainsi qu'une origine ethnique asiatique. L'utilisation concomitante d'autres immunosuppresseurs et d'Ocrevus, à l'exception des corticostéroïdes pour le traitement symptomatique des poussées, n'est pas recommandée.
Lors de l'instauration d'un traitement par Ocrevus à la suite d'une thérapie immunosuppressive ou lors de l'instauration d'un traitement immunosuppresseur après un traitement par Ocrevus, il faut penser à la possibilité d'effets pharmacodynamiques de superposition (interactions) (voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»). La prudence est de mise lors de la prescription d'Ocrevus, en tenant compte de la pharmacodynamique d'autres médicaments contre la SEP modifiant le cours de la maladie. Ocrevus n'a pas été étudié en association avec d'autres médicaments contre la SEP modifiant le cours de la maladie.
Vaccinations
Le médecin doit contrôler le statut des vaccinations de ses patients, tenir compte des recommandations régionales en vigueur en matière de vaccinations de protection et pratiquer les vaccinations de rappel importantes avant d'instaurer un traitement par Ocrevus. Les vaccinations doivent être achevées au moins 6 semaines avant la première perfusion d'Ocrevus.
La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à la suite d'un traitement par Ocrevus n'a pas fait l'objet d'études. Ce type de vaccination n'est pas recommandé pendant le traitement et jusqu'à la reconstitution (réplétion) des cellules B (le temps moyen écoulé jusqu'à la réplétion des cellules B était de 72 semaines, voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»).
Après un traitement par Ocrevus i.v. de deux ans, la proportion des patients ayant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae et contre les virus des oreillons, de la rubéole et de la varicelle était semblable à celle d'avant le début du traitement.
Dans une étude randomisée, ouverte (groupes parallèles: Ocrevus i.v. versus aucun traitement immunomodulateur ou un autre traitement immunomodulateur), les patients atteints de SEP-R et traités par Ocrevus i.v. ont développé une réponse immunitaire humorale en partie nettement diminuée contre la toxine tétanique (réponse IgG positive chez 23,9 % contre 54,5 % des patients), le vaccin polysaccharide anti-pneumococcique 23-valent (réponse immunitaire positive réduite de 2/3 au maximum, une nouvelle vaccination de rappel n'a pas entraîné d'augmentation significative), le néoantigène hémocyanine de patelle et les vaccins contre la grippe saisonnière (les titres séroprotecteurs pour les vaccins contre la grippe saisonnière ont varié entre 55,6 et 80 % contre 75 et 97 %).
Il est recommandé pour toutes les vaccinations, sauf celles avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués, de respecter les recommandations locales en matière de vaccinations (y compris avec le vaccin inactivé contre la grippe saisonnière). Il faut envisager de doser le titre d'anticorps induit par le vaccin pour vérifier si les personnes vaccinées peuvent développer une réponse immunitaire protectrice, car l'efficacité de la vaccination est diminuée dans certaines circonstances.
Exposition in utero à l'ocrélizumab et vaccination des nouveau-nés et des nourrissons avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués
En raison d'une déplétion potentielle en cellules B chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont reçu Ocrevus pendant la grossesse, une surveillance de la déplétion en cellules B doit être mise en place chez ceux-ci. Il convient de déterminer le nombre de cellules B CD19 positives chez les nouveau-nés et les nourrissons avant de les vacciner. Une vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués ne devra être pratiquée qu'après normalisation complète du nombre de cellules B. La sécurité et le moment de l'immunisation doivent être discutés avec le pédiatre de l'enfant.
Tumeurs malignes
Dans le cadre d'études cliniques, des cas d'affections malignes (dont 6 cas de carcinome mammaire sous Ocrevus, aucun cas dans les bras témoins (Rebif® ou placebo) des études contrôlées) ont été rapportés. L'incidence était cohérente avec les taux attendus dans la population générale des patients atteints de SEP.
À l'exception des patients avec un carcinome basocellulaire, les patients avec une affection maligne active (y compris les patients activement surveillés en ce qui concerne la récidive d'une affection maligne) ne doivent pas être traités par Ocrevus (voir «Contre-indications»). Chez les patients avec des facteurs de risque connus de malignité, le rapport bénéfice-risque d'Ocrevus doit être soigneusement examiné et une surveillance tumorale doit être effectuée avant et pendant le traitement.
Réactions cutanées
Des cas de pyoderma gangrenosum ont été décrits au cours du traitement par Ocrevus. D'autres réactions cutanées sévères telles qu'une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome de Stevens-Johnson ont également été observées avec d'autres anticorps anti-CD20. Une biopsie cutanée est utile pour différencier les différentes réactions cutanées et définir le traitement ultérieur. Un arrêt du traitement doit être envisagé au cas où un tel événement surviendrait.
Autres remarques
Ocrevus, solution à diluer pour perfusion contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ocrevus, solution injectable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Dans le cadre des mesures destinées à minimiser les risques, Roche met à disposition des supports de formation et des brochures d'information à l'intention des professionnels de la santé et des patients.