Effets indésirables

Études cliniques
Le profil de sécurité de l'ocrélizumab repose sur les données de patients atteints de SEP-R et de SEP-PP ayant reçu de l'ocrélizumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
La sécurité d'Ocrevus a été évaluée sur la base d'études cliniques pivots portant sur la SEP menées chez 1311 patients traités par Ocrevus i.v., dont 825 patients atteints de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) dans deux études cliniques identiques contrôlées contre substance active, et 486 patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) dans une étude contrôlée contre placebo (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés étaient des réactions liées à la perfusion et des infections des voies respiratoires.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), occasionnels (< 1/100, ≥1/1000), rares (< 1/1000, ≥1/10000), très rares (< 1/10000) et fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués par fréquence en ordre décroissant.
Résumé des EI survenus sous Ocrevus i.v. lors de SEP-R ou de SEP-PP
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, (SEP-R: 15,2 %; SEP-PP: 12,1 %), rhinopharyngite (SEP-PP: 24,1 %; SEP-R: 14,9 %), grippe (SEP-PP: 11,7 %; SEP-R: 4,6%).
Fréquents: bronchite, sinusite, gastro-entérite, infection virale, herpès buccal, infection des voies respiratoires, cellulite, zona, conjonctivite.
Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles): LEMP* et colite à médiation immunitaire* (voir «Mises en garde et précautions»).
* Observée après commercialisation.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie.
Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles): neutropénie tardive*.
* Observée après commercialisation.
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles): hypersensibilité* (voir «Mises en garde et précautions»).
* Observée après commercialisation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, catarrhe.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles): pyoderma gangrenosum* (voir «Mises en garde et précautions»).
* Observé après commercialisation.
Investigations
Très fréquents: taux d'IgM sériques réduits (SEP-R: 16,5 %, SEP-PP: 15,5 %).
Fréquents: taux d'IgG sériques réduits.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Très fréquents: réactions liées à la perfusion (SEP-PP: 40,1 %; SEP-R: 34,3 %) (les symptômes signalés jusqu'à 24 h après une perfusion en tant que réactions liées à la perfusion sont ci-dessous décrits comme «réactions liées à la perfusion»).
Ocrevus s.c.
La sécurité d'Ocrevus s.c. a été évaluée sur la base d'études cliniques portant sur la SEP menées chez 312 patients traités par Ocrevus s.c., parmi lesquels des patients de l'étude pivot OCARINA II et des patients de l'étude OCARINA I. Sur ces 312 patients, 181 patients de l'étude OCARINA II et 118 patients de l'étude OCARINA I ont reçu au moins une dose de 920 mg d'Ocrevus s.c.
Les données de sécurité portant sur Ocrevus s.c. étaient cohérentes avec le profil de sécurité d'Ocrevus i.v. connu décrit ci-dessus, à l'exception d'IR très fréquentes en tant qu'EI lors de l'administration sous-cutanée.
Description de certains effets indésirables provenant des études cliniques
Réactions liées à la perfusion (IRR) lors de l'administration d' Ocrevus i.v.
Les symptômes survenus dans le cadre de réactions liées à la perfusion dans les études portant sur la SEP-R et la SEP-PP comprenaient entre autres: démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, érythème, bouffées de chaleur, hypotension, fièvre, fatigue, céphalées, vertiges, irritations de la gorge, douleurs oro-pharyngées, dyspnée, œdème de la gorge ou du larynx, nausées, tachycardie. Dans les études cliniques contrôlées, il n'y a pas eu de réaction fatale liée à la perfusion.
Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R), les réactions liées à la perfusion représentaient l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par Ocrevus i.v. à la dose de 600 mg, avec une incidence totale de 34,3 % contre 9,9 % dans le groupe traité par interféron bêta-1a (perfusion d'un placebo). L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,5 %) et a diminué au cours du temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des réactions liées à la perfusion ont été légères (21,7 %) à modérées (10,1 %) dans les deux groupes de traitement; 2,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et 0,1 % des réactions liées à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), l'EI le plus fréquent était les réactions liées à la perfusion avec une incidence de 40,1 % en comparaison avec 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée pour la perfusion 1 lors de la dose initiale/dose 1 (27,4 %) et a diminué lors doses suivantes à < 10 % à la dose 4. Le pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion était dans chaque groupe plus élevé lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de la même dose. La majorité des réactions liées à la perfusion sous Ocrevus ont été légères (26,7 %) à modérées (11,9 %); 1,4 % ont eu des réactions sévères liées à la perfusion et aucun patient n'a eu de réaction liée à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions, Réactions liées à la perfusion et réactions liées à l'injection»).
Perfusion plus rapide alternative du traitement d'entretien
Dans une étude (MA30143, sous-étude sur le raccourcissement de la durée de perfusion) conçue pour décrire le profil de sécurité de perfusions plus rapides (2 heures) d'Ocrevus chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, l'incidence, l'intensité, et le type de symptômes des IRR étaient comparables à ceux observés lors de perfusions administrées pendant environ 3,5 heures (voir «Efficacité clinique»). Le nombre global d'interventions nécessaires était faible dans les deux groupes de perfusion; cependant, plus d'interventions (ralentissements ou interruptions temporaires de la perfusion) ont été nécessaires pour prendre en charge les symptômes des IRR dans le groupe de perfusions plus rapides (2 heures) en comparaison au groupe de perfusions de 3,5 heures (8,7% vs 4,8%).
Réactions liées à l'injection (IR) lors de l'administration d'Ocrevus s.c.
Sur la base des symptômes observés, les IR sont classées en IR systémiques et IR locales.
Dans l'étude OCARINA II (patients non précédemment traités par l'ocrélizumab), les symptômes les plus fréquents rapportés dans le cadre d'IR systémiques et locales étaient les suivants: céphalées (2,5 %), nausées (1,7 %), érythème au site d'injection (29,7 %), douleurs au site d'injection (14,4 %), gonflement au site d'injection (8,5 %) et prurit au site d'injection (6,8 %). 118 patients ont reçu la première injection. Des IR sont survenues chez 48,3 % de ces patients après la première injection. Sur ces 118 patients, respectivement 11,0 % et 45,8 % ont présenté au moins un événement d'IR systémique et d'IR locale. Parmi les patients présentant des IR, celles-ci sont apparues dans les 24 heures suivant la fin de l'injection, et non pendant l'injection, chez la majorité des patients (82,5 %). Toutes les IR étaient non graves et de sévérité légère (71,9 %) ou modérée (28,1 %). La durée médiane a été de 3 jours pour les IR systémiques et de 4 jours pour les IR locales. Les IR ont totalement disparu chez tous les patients, 26,3 % ayant nécessité un traitement symptomatique.
Dans l'étude OCARINA I, 125 patients ont reçu une ou plusieurs injections de 1200 mg d'Ocrevus s.c. Sur les 125 patients ayant reçu la première injection, 16,0 % ont présenté au moins un événement d'IR systémique et 64,0 % ont présenté au moins un événement d'IR locale. Sur les 104 patients ayant reçu la deuxième injection, l'incidence des IR systémiques et des IR locales a diminué respectivement à 7,7 % et 37,5 %. Toutes les IR étaient non graves et toutes sauf une étaient de sévérité légère à modérée lors de la première injection. Toutes les IR étaient non graves et de sévérité légère à modérée lors de la deuxième injection. Parmi les patients ayant présenté une IR, 21,2 % ont eu besoin d'un traitement symptomatique après la première injection et 17,9 % après la deuxième injection.
Infections
Le traitement par Ocrevus n'a pas été associé à une augmentation des infections sévères (chez les patients atteints de SEP-R, le taux d'infections sévères était plus bas (Ocrevus 1,3 %) qu'avec l'interféron bêta-1a (2,9 %), et chez les patients atteints de SEP-PP le taux était comparable à celui du placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R) avec Ocrevus i.v. et l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), les infections des voies respiratoires et les infections à herpès (toutes deux majoritairement légères à modérées) ont été plus fréquemment observées dans le bras de traitement par Ocrevus.
La proportion globale des patients atteints par une infection sévère était comparable dans les groupes Ocrevus et contrôles (placebo et IFN) avec les fréquences correspondantes semblables. Les infections potentiellement fatales (grade 4) étaient très peu nombreuses sous Ocrevus, mais elles étaient plus fréquentes que dans les groupes contrôles (0,2 % sous OCR versus 0 % sous IFN lors de SEP-R et 1,6 % sous OCR versus 0,4 % sous placebo lors de SEP-PP). Ces infections n'ont entraîné aucune restriction au niveau du traitement. Il existe un risque accru de pneumonie par aspiration chez les patients atteints de SEP-PP avec troubles de la déglutition. Un traitement par Ocrevus peut encore augmenter le risque d'une pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent immédiatement prendre les mesures appropriées chez les patients atteints de pneumonie.
Infections des voies respiratoires
Le pourcentage d'infections des voies respiratoires était plus élevé chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a ou le placebo. Les infections étaient en majeure partie légères à modérées et étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures (y compris des rhinopharyngites) et des bronchites. Il y a eu des cas de pneumonie avec issue fatale sous Ocrevus. La fréquence des pneumonies avec issue fatale rapportées sous traitement par Ocrevus est de l'ordre de la fréquence des pneumonies avec issue fatale observées chez les patients recevant un placebo dans d'autres études portant sur la SEP.
Herpès
Dans les études cliniques contrôlées contre substance active (SEP-R) avec Ocrevus i.v., les infections à herpès ont été constatées plus fréquemment chez les patients traités par Ocrevus que chez ceux traités par l'interféron bêta-1a; ces infections comprennent le zona (2,1 % vs 1,0 %), l'Herpes simplex (0,7 % vs 0,1 %), l'herpès buccal (3,0 % vs 2,2 %), l'herpès génital (0,1 % vs 0 %) et les infections généralisées dues au virus de l'herpès (0,1 % vs 0 %). Ces infections étaient principalement légères à modérées et les patients se sont remis après un traitement standard. Il n'y a eu aucun rapport d'herpès disséminé.
Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP) avec Ocrevus i.v., un pourcentage plus élevé de patients avec une infection à Herpes simplex a été observé dans le bras de traitement par Ocrevus (2,7 % vs 0,8 %).
Infections sévères dans les études portant sur des maladies auto-immunes autres que la SEP
L'utilisation concomitante d'Ocrevus avec d'autres médicaments immunosuppresseurs (p.ex. stéroïdes chroniques, médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie [DMARD] biologiques ou non, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, azathioprine) a été évaluée dans le cadre d'autres maladies auto-immunes.
La majorité des données disponibles sont issues d'études réalisées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), où un déséquilibre d'infections sévères, y compris, mais sans se limiter à, la pneumonie atypique et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (pneumocystose), la pneumonie varicelleuse, la tuberculose et l'histoplasmose, a été observé dans le groupe Ocrevus-immunosuppresseur. Dans de rares cas, certaines de ces infections ont eu une issue fatale. Des infections sévères ont été plus fréquemment rapportées dans le groupe avec la dose de 1000 mg que dans le groupe avec la dose de 400 mg ou le groupe placebo avec un immunosuppresseur.
Dans ces études, les facteurs de risque d'infections sévères comprenaient: autres comorbidités, utilisation chronique d'immunosuppresseurs/stéroïdes et une origine ethnique asiatique.
Anomalies des paramètres biologiques
Immunoglobulines
Durant la période d'évaluation contrôlée des études menées avec Ocrevus i.v., le traitement par Ocrevus a entraîné une diminution des immunoglobulines totales, principalement due à une réduction des IgM.
Dans les études contrôlées contre substance active (SEP-R), les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM plus basses que la limite inférieure de la normale (< LIN) dans le bras sous Ocrevus i.v. étaient de respectivement 0,5 %, 1,5 % et 0,1 %. Après un traitement de 96 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus i.v. avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM < LIN étaient respectivement de 1,5 %, 2,4 % et 16,5 %.
Dans l'étude contrôlée contre placebo (SEP-PP) les pourcentages initiaux de patients avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras sous Ocrevus i.v. étaient respectivement de 0,0 %, 0,2 % et 0,2 %. Après un traitement de 120 semaines, les pourcentages de patients traités par Ocrevus i.v. avec des valeurs d'IgG, IgA et IgM < LIN étaient respectivement de 1,1 %, 0,5 % et 15,5 %.
Les données cumulées des études cliniques pivots portant sur Ocrevus i.v. (SEP-R et SEP-PP) et de leurs extensions en ouvert (durée d'exposition allant jusqu'à sept ans environ) semblent montrer une relation entre la réduction des taux d'immunoglobulines et les infections sévères (IS) et ce, le plus clairement pour les IgG (chez 0,5 % des patients, une IS est survenue durant la période où les taux d'IgG étaient inférieurs à la LIN). Le type, la sévérité, le temps de latence, la durée et les conséquences de l'IS, observés pendant les épisodes où les taux d'immunoglobulines étaient inférieurs à la LIN, concordent avec les données généralement observées pour les IS chez les patients traités par Ocrevus.
Neutrophiles
Dans l'ensemble, une diminution du nombre de neutrophiles était dans la plupart des cas temporaire (uniquement observée une fois chez un patient traité par Ocrevus i.v.) et d'un degré de sévérité de 1 ou 2. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après l'administration d'Ocrevus i.v. (voir «Mises en garde et précautions»).
Durant la période de traitement contrôlée contre substance active (SEP-R), le nombre de neutrophiles a diminué chez 14,7 % des patients sous Ocrevus i.v. et chez 40,9 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée contre placebo (SEP-PP), le pourcentage de patients Ocrevus avec un nombre de neutrophiles réduit était légèrement plus élevé (12,9 %) que celui des patients placebo (10,0 %); parmi ces patients, environ 1 % des patients du groupe Ocrevus avaient une neutropénie de grade 4, en comparaison avec 0 % dans le groupe placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.