Composition

Principes actifs
Chlorhydrate d’oxybutynine
Excipients
Acide chlorhydrique à 10%, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables

Indications/Possibilités d’emploi

Velariq 1 mg/ml est utilisé pour la suppression de l’hyperactivité du détrusor due à une lésion de la moelle épinière ou à une méningomyélocèle (spina bifida) chez les enfants âgés de 6 ans et plus et chez les adultes qui ont recours au cathétérisme intermittent propre pour leur vidange vésicale et qui ne peuvent pas être contrôlés de manière adéquate par des anticholinergiques oraux.

Posologie/Mode d’emploi

Ajustement de la posologie / titration
L’ajustement initial de la dose doit être effectué par un neuro-urologue sous contrôle urodynamique étroit.
Il n’existe pas de règles strictes concernant le schéma posologique en raison des différences interindividuelles importantes de la pression vésicale et des doses nécessaires pour améliorer l’hyperactivité neurogène du détrusor. Le schéma posologique (doses et horaires) doit par conséquent être établi individuellement en fonction des besoins du patient.
Les doses individuelles sont administrées pour contrôler les paramètres urodynamiques dans la mesure nécessaire (pression maximale du détrusor < 40 cm H2O) et pour obtenir une inhibition complète de l’hyperactivité neurogène du détrusor.
Au cours du traitement par l’oxybutynine administrée par voie intravésicale, les paramètres urodynamiques doivent être contrôlés à intervalles réguliers selon les instructions de l’urologue traitant.
Posologie usuelle
Les recommandations posologiques sont calculées en utilisant les percentiles de poids corporel des différents groupes d’âge (tableau 1).
Tableau 1: Recommandations posologiques pour tous les groupes d’âge

Si des doses supérieures à la dose initiale sont jugées nécessaires, la dose doit être augmentée progressivement jusqu’à ce que l’hyperactivité neurogène du détrusor soit suffisamment contrôlée tout en permettant une surveillance étroite de l’efficacité et de la sécurité. Les doses d’entretien quotidiennes requises peuvent être réparties sur plusieurs applications (tableaux 2 et 3).
Considérant un nombre de six cathétérismes intermittents propres (Clean Intermittent Catheterisation; CIC) par jour, le schéma posologique suivant est recommandé:
Tableau 2: Schéma posologique recommandé pour les doses initiales de 2 mg (enfants de 6 à 12 ans)

Tableau 3: Schéma posologique recommandé pour les doses initiales de 10 mg (adolescents de 12 ans et plus, adultes et patients âgés)

Patients âgés (à partir de 65 ans)
Comme pour d’autres agents anticholinergiques, la prudence est de mise chez les patients fragiles et âgés, en particulier si des doses supérieures à 30 mg par jour sont jugées nécessaires.
Insuffisance hépatique ou rénale
Velariq 1 mg/ml doit être utilisé avec précaution chez les patients dont la fonction hépatique ou rénale est altérée. L’utilisation de Velariq 1 mg/ml chez ces patients doit être étroitement surveillée; des réductions de dose peuvent être nécessaires.
Mode d’administration
Administration intravésicale.
Pour un traitement sûr et efficace, les patients doivent être familiarisés avec la procédure de cathétérisme intermittent propre (CIC). Les patients et/ou leurs proches ou les soignants doivent être instruits par des professionnels de santé spécialisés dans la réalisation du CIC et l’administration du médicament.
Une fois les conditions ambiantes rendues aseptiques, un cathéter stérile à usage unique est inséré dans la vessie. La vessie doit être complètement vidée avant l’instillation.
Sortir la seringue préremplie graduée du sachet et retirer le capuchon de la seringue.
Visser un adaptateur Luer-Lock conique étagé sur l’extrémité de la seringue. Connecter la seringue au cathéter à l’aide de l’adaptateur Luer-Lock conique étagé. La quantité requise de solution d’oxybutynine est instillée dans la vessie en appuyant continuellement sur le piston de la seringue.
Si l’application nécessite moins de 10 ml (le contenu d’une seringue), la solution non utilisée reste dans la seringue, qui est ensuite apportée à une pharmacie pour être éliminée.
Après l’instillation, retirer le cathéter.
La solution instillée reste dans la vessie jusqu’au cathétérisme suivant.
Tout médicament non utilisé, le cathéter vésical et l’adaptateur Luer-Lock conique étagé doivent être éliminés.
La durée du traitement dépend des symptômes, de la maladie sous-jacente et/ou de l’objectif du traitement et est déterminée par le médecin traitant.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients
·Affections gastro-intestinales sévères (p. ex., colite ulcéreuse sévère et mégacôlon toxique)
·Myasthénie grave
·Glaucome à angle fermé et chez les patients présentant un risque pour ces affections
·Oxygénothérapie concomitante

Mises en garde et précautions

En présence d’une infection des voies urinaires, un traitement antibactérien approprié doit être mis en place.
La prudence est de mise lors de l’utilisation de Velariq 1 mg/ml chez les patients âgés qui peuvent être plus sensibles aux effets des anticholinergiques à action centrale.
L’utilisation de l’oxybutynine a été associée à des événements anticholinergiques entraînant des troubles psychiatriques et des effets sur le système nerveux central (SNC), tels que des troubles du sommeil (p. ex. l’insomnie) et des troubles cognitifs, en particulier chez les patients âgés. La prudence est de mise lorsque l’oxybutynine est administrée en même temps que d’autres médicaments anticholinergiques (voir aussi la rubrique «Interactions»). Si de tels événements surviennent chez un patient, l’arrêt du médicament doit être envisagé.
Les nitrates sublinguaux peuvent ne pas se dissoudre sous la langue en raison d’une sécheresse buccale, ce qui entraîne une réduction de l’effet thérapeutique.
L’utilisation/l’administration de produits à base d’oxybutynine peut nécessiter les précautions suivantes:
Affections gastro-intestinales
Les médicaments anticholinergiques peuvent réduire la motilité gastro-intestinale et doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de maladies obstructives du tractus gastro-intestinal en raison du risque de rétention gastrique. La prudence est également de mise lors de l’utilisation chez les patients souffrant d’une hernie hiatale/d’un reflux gastro-œsophagien.
Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant de neuropathie autonome ou de troubles cognitifs.
Les patients doivent être informés qu’un épuisement dû à la chaleur (fièvre et coup de chaleur dus à une diminution de la transpiration) peut survenir lorsque des anticholinergiques tels que l’oxybutynine sont utilisés dans un environnement chaud.
L’oxybutynine peut renforcer les symptômes des affections suivantes: hyperthyroïdie, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque congestive, arythmies cardiaques, tachycardie, hypertension et hypertrophie prostatique.
L’oxybutynine peut entraîner une suppression de la sécrétion salivaire et, par conséquent, des caries, une parodontite ou une candidose buccale.
Enfants et adolescents
La prudence est de mise lors de l’utilisation de Velariq 1 mg/ml chez les enfants, car ils peuvent être plus sensibles aux effets du produit, notamment en ce qui concerne les effets indésirables psychiatriques et sur le SNC.

Interactions

Effet d’autres médicaments sur Velariq
Les substances anticholinergiques peuvent potentiellement modifier la résorption de certains médicaments administrés de façon concomitante en raison de leurs effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale.
La prudence est de mise lors de l’utilisation d’anticholinergiques chez les patients qui prennent simultanément des médicaments susceptibles de provoquer ou d’aggraver une œsophagite (par exemple, les bisphosphonates).
L’oxybutynine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’administration intravésicale d’oxybutynine permet de contourner substantiellement ce métabolisme de premier passage. Cependant, des interactions avec les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ne peuvent pas être exclues. Il faut en tenir compte lors de l’utilisation d’antifongiques azolés (p. ex. le kétoconazole) ou d’antibiotiques macrolides (p. ex. l’érythromycine) en association avec l’oxybutynine.
Effet de Velariq sur d’autres médicaments
L’effet anticholinergique de l’oxybutynine est renforcé par l’utilisation concomitante d’autres anticholinergiques ou de médicaments ayant des effets anticholinergiques, tels que l’amantadine et d’autres médicaments anticholinergiques antiparkinsoniens (p. ex. bipéridène, lévodopa), les antihistaminiques, les antipsychotiques (p. ex. phénothiazines, butyrophénones, clozapine), la quinidine, les antidépresseurs tricycliques, l’atropine et les composés apparentés tels que les spasmolytiques atropiniques, le dipyridamole.
L’oxybutynine est susceptible d’antagoniser un traitement prokinétique.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
À ce jour, il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation intravésicale de l’oxybutynine chez la femme enceinte. Les études expérimentales effectuées chez l’animal ont révélé une faible toxicité pour la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Velariq 1 mg/ml ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme ne requière un traitement.
Allaitement
Les données disponibles montrent que l’oxybutynine passe dans le lait maternel chez le rat; on ignore toutefois si c’est également le cas chez l’être humain. L’utilisation de l’oxybutynine pendant l’allaitement n’est pas recommandée.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible concernant les éventuels effets de l’utilisation de l’oxybutynine sur la fertilité chez l’homme et la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que Velariq 1 mg/ml peut provoquer une somnolence ou des troubles de l’accommodation, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.
Les patients doivent être informés que l’alcool peut augmenter la somnolence provoquée par les substances anticholinergiques telles que l’oxybutynine.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le chlorhydrate d’oxybutynine, tels que la sécheresse buccale, la somnolence et la constipation, correspondent pour la plupart aux propriétés anticholinergiques typiques du principe actif.
Le tableau 4 présente les effets indésirables observés lors des études cliniques portant sur l’administration intravésicale du chlorhydrate d’oxybutynine. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes et par catégories de fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4: Effets indésirables observés lors des études cliniques portant sur l’administration intravésicale du chlorhydrate d’oxybutynine.

Un patient a présenté une diminution de la saturation en oxygène dans le cadre d’une oxygénothérapie à domicile (voir rubrique «Contre-indications»).
Enfants et adolescents
Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets du produit, notamment en ce qui concerne les effets indésirables psychiatriques et sur le SNC.
Les effets indésirables suivants sont connus pour survenir lors d’un traitement anticholinergique, mais n’ont pas été observés lors de l’utilisation intravésicale d’oxybutynine dans le cadre d’études cliniques: vomissement, anorexie, appétit diminué, dysphagie, maladie de reflux gastro-œsophagien, pseudo-obstruction chez les patients à risque (personnes âgées ou patients souffrant de constipation et traités par d’autres médicaments réduisant la motilité intestinale), état confusionnel, agitation, anxiété, cauchemars, paranoïa, symptômes de dépression, dépendance à l’oxybutynine (chez les patients ayant des antécédents d’abus de drogues ou de substances), arythmie, coup de chaleur, glaucome à angle fermé, augmentation de la pression intraoculaire, sécheresse cutanée, angiœdème, urticaire, photosensibilité, hypersensibilité.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté lors de l’utilisation intravésicale d’oxybutynine.
Signes et symptômes
Les symptômes d’un surdosage d’oxybutynine se traduisent par une intensification des effets indésirables habituels sur le SNC (allant de l’agitation et de l’excitation à un comportement psychotique), des modifications de la circulation sanguine (sensation de chaleur, chute de la pression artérielle, défaillance circulatoire, etc.), une insuffisance respiratoire, une paralysie et un coma.
Traitement
La vessie doit être immédiatement vidée par le biais du cathéter.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
G04BD04
Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments urologiques; médicaments contre les mictions fréquentes et l’incontinence
Mécanisme d’action
L’oxybutynine agit comme un antagoniste compétitif de l’acétylcholine sur les récepteurs muscariniques post-ganglionnaires, ce qui entraîne une relaxation des muscles lisses de la vessie.
Le chlorhydrate d’oxybutynine est une substance anticholinergique qui exerce également un effet antispasmodique direct sur les muscles lisses. Il inhibe la contraction de la vessie et relâche les spasmes induits par divers stimuli; il augmente le volume de la vessie, réduit la fréquence des contractions et retarde le besoin d’uriner en cas de troubles associés à une vessie neurogène. La relaxation des muscles lisses résulte de l’effet similaire à celui de la papavérine de l’antagonisme des processus au niveau distal de la jonction neuromusculaire, en plus de l’action anticholinergique de blocage des récepteurs muscariniques. En outre, le chlorhydrate d’oxybutynine possède les propriétés d’un anesthésique local.
Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques de l’oxybutynine ont été étudiées après administration intravésicale chez des enfants présentant une hyperactivité neurogène du détrusor. L’impact sur l’incontinence et les variables urodynamiques était prononcé et ces deux aspects ont été améliorés dans la majorité des cas. Le nombre de contractions dues à l’hyperactivité a diminué de manière significative. Une augmentation de la capacité vésicale cystométrique moyenne et de la capacité vésicale moyenne (cystométrique contre attendue) a été observée; parallèlement, la pression vésicale une fois la vessie pleine a diminué.
Efficacité clinique
L’efficacité du traitement intravésical par l’oxybutynine pour le dysfonctionnement neurogène de la vessie a été évaluée dans le cadre d’études cliniques portant à la fois sur une utilisation à court et à long terme.
Dans presque toutes les études, le traitement intravésical par le chlorhydrate d’oxybutynine s’est avéré efficace et bien toléré chez les patients souffrant d’hyperactivité neurogène du détrusor.
L’efficacité et la sécurité de l’administration intravésicale (3 × 10 mg par jour) par rapport à l’administration orale (3 × 5 mg par jour) d’oxybutynine ont été évaluées dans une étude randomisée et contrôlée menée auprès de 35 patients adultes souffrant d’hyperactivité neurogène du détrusor. Après 4 semaines de traitement, l’augmentation de la capacité maximale de la vessie (critère principal d’évaluation de l’efficacité) était de 116,6 ± 27,5 ml en cas d’administration intravésicale (p = 0,0002) contre 18,1 ± 27,5 ml en cas d’administration orale (p = 0,51). La différence était statistiquement significative (p = 0,0086). Avec les deux traitements, des différences statistiquement significatives par rapport à la valeur initiale ont également été observées pour d’autres paramètres tels que la pression maximale du détrusor et la compliance du détrusor. Au cours du traitement prolongé par l’oxybutynine intravésicale (durée médiane de 338 jours, n = 15), la capacité vésicale maximale s’est maintenue au même niveau que celui observé au cours de la période de traitement contrôlée précédente (Schröder et al., 2016).
Dans une étude clinique prospective menée chez 15 enfants, la capacité vésicale cystométrique moyenne est passée de 114,2 ml à l’inclusion à 127,4 ml (p > 0,05) et à 161,1 ml (p = 0,0091) après respectivement 1,5 heure et 4 mois de traitement intravésical (Buyse et al., 1995). La compliance vésicale moyenne a augmenté de manière significative, passant de 2,5 ml/cm H2O à l’inclusion à 11,495 ml/cm H2O (p = 0,0114) après 4 mois de traitement. Dans une autre étude prospective menée chez 13 enfants, 12 ont présenté une nette amélioration de la continence après un traitement intravésical (Åmark et al., 1998). Dans une étude rétrospective à long terme menée chez 13 enfants, la pression vésicale moyenne à vessie pleine a diminué de 52,5 ± 24 à 24,5 ± 14,4 cm H2O (Humblet et al., 2014).

Pharmacocinétique

Absorption
L’oxybutynine administrée par voie intravésicale est bien absorbée dans la circulation systémique à travers la paroi de la vessie. Les mesures des concentrations plasmatiques d’oxybutynine après administration intravésicale ont montré une variabilité interindividuelle marquée. Toutefois, une résorption complète du médicament a également été obtenue après administration intravésicale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes après environ une heure.
La pharmacocinétique du chlorhydrate d’oxybutynine administré par voie intravésicale a été étudiée chez des volontaires sains. L’exposition systémique (ASC) à l’oxybutynine racémique était significativement plus importante après instillation (294%) qu’après administration orale. En revanche, l’exposition systémique au métabolite Ndéséthyloxybutynine était significativement plus faible après instillation (21% de l’exposition après administration orale). En conséquence, le rapport métabolite/substance mère était 14 fois plus faible en cas d’administration intravésicale.
Ces observations indiquent clairement que le mode d’administration a une influence considérable sur la résorption et, en particulier, sur le métabolisme de premier passage de l’oxybutynine. De toute évidence, l’effet de premier passage est significativement réduit en cas d’administration intravésicale.
Compte tenu de la biodisponibilité observée pour l’oxybutynine, d’environ 6% après administration orale, on peut supposer une biodisponibilité absolue d’environ 20% pour la substance mère après instillation intravésicale.
Distribution
L’oxybutynine est largement distribuée dans les tissus de l’organisme après résorption systémique. Le volume de distribution après administration intraveineuse de 5 mg de chlorhydrate d’oxybutynine a été estimé à 193 l.
Métabolisme
L’oxybutynine administrée par voie orale est essentiellement métabolisée par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450, en particulier par le CYP3A4, qui est principalement présent dans le foie et la paroi intestinale. Les métabolites incluent l’acide phénylcyclohexylglycolique, pharmacologiquement inactif, et la Ndéséthyloxybutynine (DEOB), pharmacologiquement active.
L’administration intravésicale d’oxybutynine contourne substantiellement le métabolisme de premier passage dans le tractus gastro-intestinal et le foie, réduisant la formation du métabolite Ndéséthyle.
Le métabolite Ndéséthyle semble produire des effets indésirables anticholinergiques plus importants que la substance mère, notamment au niveau des glandes salivaires.
Élimination
L’oxybutynine est rapidement éliminée de l’organisme après administration orale et intravésicale. Les études pharmacocinétiques ont permis de conclure que l’élimination de l’oxybutynine administrée par voie intravésicale était plus longue qu’après administration orale; les demi-vies respectives étant de 2,56 et 1,48 h. Tant l’oxybutynine que son principal métabolite, la Ndéséthyloxybutynine, étaient encore détectables dans le sérum 24 heures après administration intravésicale.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études sur la toxicité aiguë, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène ainsi que la toxicité locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
Lorsque l’oxybutynine est administrée par voie orale à des doses toxiques pour la mère, elle peut provoquer des malformations fœtales chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités
Inconnues.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
Les seringues préremplies contiennent chacune une dose unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé immédiatement.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver à 15-30 °C.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68991 (Swissmedic)

Présentation

Solution de 10 ml dans une seringue préremplie (copolymère de cyclo-oléfine) avec un bouchon de piston (caoutchouc synthétique de bromobutyle) et un capuchon pour l’embout (caoutchouc synthétique de bromobutyle).
Emballage de 12 seringues préremplies (2 barquettes de 6 seringues préremplies chacune) et 12 adaptateurs stériles [B].
Emballage de 96 seringues préremplies (16 barquettes de 6 seringues préremplies chacune) et 96 adaptateurs stériles [B]
Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

Titulaire de l’autorisation

Salmon Pharma GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: décembre 2021
Sans ajout d’informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: juin 2023
Historique des révisions