Propriétés/Effets

Code ATC
C10BA06
Mécanisme d’action
Rosuvastatine
La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme limitant la vitesse de transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.
L’effet de la rosuvastatine sur le profil lipidique a lieu de deux manières: d’une part, la rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et d’autre part, elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.
Ézétimibe
L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l’homme que l’ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L’ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (par ex. statines, échangeurs anioniques (résines), dérivés de l’acide fibrique et phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin grêle.
Dans des études précliniques, l’ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibait la résorption du cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l’intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L’ézétimibe n’augmente ni l’élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d’anions) ni n’inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
Pharmacodynamique
Rosuvastatine
Voir aussi sous «Mécanisme d’action».
Ézétimibe
Au cours d’une étude clinique d’une durée de deux semaines réalisée auprès de 18 patients atteints d’hypercholestérolémie, l’ézétimibe a inhibé la résorption intestinale du cholestérol d’environ 54% par comparaison avec le placebo. L’ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse du cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l’ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie.
Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l’athérosclérose chez l’homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l’athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu’une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n’existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l’effet de l’ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
La sélectivité de l’ézétimibe pour l’inhibition de l’absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d’études précliniques. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
Efficacité clinique
Rosuvastatine
La rosuvastatine réduit les taux accrus de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol. Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d’ApoA-I (voir Tableaux 2 et 3).
La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.
Un effet thérapeutique de la rosuvastatine est obtenu durant la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont normalement observés après 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et persiste par la suite.
Tableau 2: Effet dose-dépendant chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (types IIa et IIb) (moyenne ajustée en % par rapport à la valeur initiale)

Tableau 3: Effet dose-dépendant chez les patients avec hypertriglycéridémie primaire (types IIb et IV) (moyenne en % par rapport à la valeur initiale)

Les données indiquées dans les tableaux 2 et 3 ont été confirmées lors d’un vaste programme clinique incluant plus de 5300 patients traités par rosuvastatine.
Utilisation concomitante de rosuvastatine et d’ézétimibe
Efficacité clinique
Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l’efficacité de l’ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l’ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu’à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5.7% (différence entre les groupes de 15.2%, p<0.001). Individuellement, l’ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12.3%, p<0.001), et l’ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17.5%, p<0.001).