Données précliniques

Rosuvastatine
Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’être humain. Des études spécifiques sur l’influence sur le hERG n’ont pas été évaluées. Les effets indésirables ci-après n’ont pas été observés dans les études cliniques mais sont apparus sur les animaux après exposition dans la fourchette thérapeutique humaine: dans les études de toxicité à doses multiples, des modifications histopathologiques du foie, probablement dues à l’action pharmacologique de la rosuvastatine, ont été observées chez la souris, le rat et, dans une moindre mesure, avec des effets dans la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez les singes et les chiens à des doses plus élevées. Chez le rat, la toxicité pour la reproduction a été démontrée par une réduction de la taille et du poids des portées et par une diminution du taux de survie des jeunes animaux. Ces effets ont été observés à des doses toxiques pour la mère, où l’exposition systémique était plusieurs fois supérieure au niveau d’exposition thérapeutique.
Ézétimibe
Toxicité en cas d’administration répétée
L’ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Dans les études au long cours avec des posologies pouvant aller jusqu’à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu’à 500 mg/kg chez les souris et jusqu’à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n’a été retrouvée. Chez des chiens traités par l’ézétimibe (≥0.03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l’administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d’un an à des chiens n’a pas entraîné de lithiase biliaire ni d’autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l’ézétimibe (0.3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l’homme n’est pas connue.
Mutagénicité
L’ézétimibe n’a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d’études menées in vivo et in vitro.
Carcinogénicité
L’ézétimibe ne s’est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
Toxicité sur la reproduction
L’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n’a pas eu d’effet tératogène chez les rates ou les lapines et n’a pas influencé le développement prénatal ou post-natal.
Études d’association avec l’ézétimibe
Toxicité en cas d’administration répétée
L’innocuité de l’association d’ézétimibe et de statines ainsi que d’ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d’associations d’ézétimibe avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate.
Mutagénicité
Dans une série d’essais in vivo et in vitro, l’ézétimibe en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate n’a pas montré de potentiel génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
L’administration concomitante d’ézétimibe et de statines n’est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées par l’ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l’exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l’ASC0-24 h pour l’ézétimibe total) et par la lovastatine (2.5 mg/kg et 25 mg/kg), par la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), par la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou par l’atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L’exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1.4 fois (atorvastatine) jusqu’à 547 fois (lovastatine) l’exposition thérapeutique humaine sur la base de l’ASC0-24 h.
L’administration concomitante d’ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s’est pas avérée tératogène. L’exposition totale d’ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l’exposition chez l’être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l’ASC0-24 h. L’exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l’exposition chez l’être humain mesurée sur la base de l’ ASC0-24 h.