Composition

Principes actifs
Pluvicto: lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan 1000 MBq/ml à la date et à l'heure de la calibration. Le lutécium-177 est produit à partir de l'ytterbium-176 et est sans entraîneur ajouté (NCA, no carrier added).
Pluvicto CA: lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan 1000 MBq/ml à la date et à l'heure de la calibration. Le lutécium-177 est produit à partir du lutécium-176 et a un entraîneur (CA, carrier added). La préparation contient l'impureté lutécium-177m.
Excipients
Acide acétique, acétate de sodium 0,41 mg/ml, acide gentisique, ascorbate de sodium 50,0 mg/ml, acide pentétique, eau pour préparations injectables.
Chaque ml de solution contient jusqu'à 7,1 mg (0,312 mmol) de sodium.
Spécifications
Pureté radiochimique: lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan et isomère du (177Lu) vipivotide tétraxétan: ≥95,00%
Pureté radiochimique: 177Lu libre + 177Lu-DTPA: ≤5,0%
Pureté radiochimique: fragments de 177Lu-PSMA-617: ≤5,0%
Pureté du radionucléide: lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan: ≥99,9%

Indications/Possibilités d’emploi

Produit radiothérapeutique
Pluvicto/Pluvicto CA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm), progressif et positif à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA), qui ont été traités par inhibition de la voie de signalisation du récepteur des androgènes (RA) et chimiothérapie à base de taxanes (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament est destiné à être utilisé exclusivement en milieu hospitalier.
Pluvicto/Pluvicto CA ne peut être administré que par des personnes habilitées à manipuler des médicaments radioactifs dans des zones autorisées, ainsi qu'après évaluation du patient par un médecin qualifié.
Les produits radiopharmaceutiques, y compris Pluvicto/Pluvicto CA, doivent être utilisés par ou sous la supervision de prestataires de soins de santé qualifiés par une formation et une expérience spécifiques dans l'utilisation et la manipulation sûres des produits radiopharmaceutiques, et dont l'expérience et la formation ont été approuvées par l'autorité gouvernementale compétente habilitée à délivrer des licences d'utilisation des produits radiopharmaceutiques.
Les mesures de précaution de l'ordonnance sur la radioprotection doivent être respectées.
Sélection des patients
Une imagerie au PSMA est nécessaire pour sélectionner les patients atteints d'un CPRCm PSMA-positif.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Pluvicto/Pluvicto CA est de 7400 MBq par voie intraveineuse toutes les 6 semaines (± 1 semaine) jusqu'à un maximum de 6 doses au total, ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Surveillance du traitement
Des analyses en laboratoire doivent être effectuées avant et pendant le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA.
·Hématologie (hémoglobine, nombre de globules blancs, nombre absolu de neutrophiles, nombre de plaquettes)
·Fonction rénale (créatinine sérique, clairance calculée de la créatinine [ClCr])
·Fonction hépatique (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, phosphatase alcaline, sérumalbumine sanguine, bilirubine totale dans le sang)
Ces examens doivent être effectués au moins une fois dans les 3 jours précédant l'administration. Il est également recommandé d'effectuer ces examens 4 semaines après la dernière administration de Pluvicto/Pluvicto CA, puis tous les 2 à 4 mois, afin de détecter d'éventuels effets indésirables tardifs (voir «Effets indésirables»). Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie en fonction des résultats des tests (voir tableau 1).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Les modifications de dose recommandées pour Pluvicto/Pluvicto CA en cas d'effets indésirables sont indiquées dans le tableau 1. Le traitement d'effets indésirables graves ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire de l'administration de la dose (allongement de l'intervalle entre les doses de 4 semaines, le faisant passer de 6 à 10 semaines), une réduction de la dose ou une interruption permanente du traitement par Pluvicto/Pluvicto CA.
Si le traitement est différé pendant plus de 4 semaines à cause d'un effet indésirable du médicament, le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA doit être arrêté. La dose de Pluvicto/Pluvicto CA peut être réduite une fois de 20%; la dose ne doit pas être augmentée à nouveau. Si un patient présente d'autres effets indésirables qui nécessiteraient une réduction supplémentaire de la dose, le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA doit être arrêté.
Tableau 1: Modifications de dose recommandées pour Pluvicto/Pluvicto CA en cas d'effets indésirables

Instruction posologique particulière
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr à l'état initial de 60 à 89 ml/min selon Cockcroft-Gault) à modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min). Le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) ou une maladie rénale en phase terminale, car le profil pharmacocinétique et la sécurité de Pluvicto/Pluvicto CA n'ont pas été étudiés chez ces patients.
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients de plus de 65 ans.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Pluvicto/Pluvicto CA pour les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Instructions pour l'administration:
La dose recommandée de Pluvicto/Pluvicto CA peut être administrée par voie intraveineuse sous forme d'injection à l'aide d'une seringue jetable munie d'un protège-seringue (avec ou sans pousse-seringue), en perfusion en utilisant la méthode par gravité (avec ou sans pompe à perfusion) ou en perfusion à partir du flacon (avec une pompe à perfusion péristaltique).
Une dose réduite de Pluvicto/Pluvicto CA doit être administrée en utilisant la méthode avec la seringue (avec ou sans pousse-seringue) ou en perfusion à partir du flacon (avec une pompe à perfusion péristaltique). L'utilisation de la méthode par gravité pour administrer une dose réduite de Pluvicto/Pluvicto CA n'est pas recommandée, car elle peut entraîner la délivrance d'un volume incorrect de Pluvicto/Pluvicto CA si la dose n'est pas ajustée avant l'administration.
Avant l'administration, le cathéter intraveineux utilisé exclusivement pour l'administration de Pluvicto/Pluvicto CA doit être rincé avec ≥10 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% afin de s'assurer de sa perméabilité et de minimiser le risque d'extravasation. Les cas d'extravasation doivent être traités conformément aux directives institutionnelles.
Méthodes d'administration par voie intraveineuse
Instructions pour la méthode avec une seringue (avec ou sans pousse-seringue)
1.Après avoir désinfecté le bouchon du flacon pour solution injectable, prélever un volume approprié de solution Pluvicto/Pluvicto CA à l'aide d'une seringue jetable munie d'un protège-seringue et d'une aiguille jetable stérile afin de délivrer la radioactivité souhaitée.
2.Administration de Pluvicto/Pluvicto CA au patient par pression intraveineuse lente d'une durée d'environ 1 à 10 minutes (soit avec un pousse-seringue, soit manuellement sans pousse-seringue) par l'intermédiaire d'un cathéter veineux prérempli d'une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%, utilisé exclusivement pour administrer Pluvicto/Pluvicto CA au patient.
3.Une fois que la dose de Pluvicto/Pluvicto CA souhaitée a été administrée, effectuer un rinçage intraveineux avec ≥10 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux du patient.
Instructions pour la méthode par gravité (avec ou sans pompe à perfusion)
1.Insérer une aiguille de 2,5 cm de long et de calibre 20G (aiguille courte) dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA et la connecter à 500 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (utilisée pour transporter la solution de Pluvicto/Pluvicto CA pendant la perfusion) via un cathéter. Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Pluvicto/Pluvicto CA dans le flacon pour solution injectable et ne pas connecter l'aiguille courte directement au patient. Ne pas laisser la solution de chlorure de sodium s'écouler dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA avant de commencer la perfusion de Pluvicto/Pluvicto CA et ne pas injecter la solution de Pluvicto/Pluvicto CA directement dans la solution de chlorure de sodium.
2.Insérer une deuxième aiguille de 9 cm de long et de calibre 18G (aiguille longue) dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA en veillant à ce que la longue aiguille touche le fond du flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA et qu'elle y soit fixée pendant toute la durée de la perfusion. Connecter la longue aiguille au patient à l'aide d'un cathéter intraveineux prérempli d'une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et utilisé exclusivement pour la perfusion de Pluvicto/Pluvicto CA au patient.
3.Utiliser une pince ou une pompe à perfusion pour réguler le débit de la solution de chlorure de sodium dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA via l'aiguille courte (la solution de chlorure de sodium qui pénètre dans le flacon pour solution injectable via l'aiguille courte transmettra la solution de Pluvicto/Pluvicto CA du flacon pour solution injectable au patient via le cathéter intraveineux connecté à l'aiguille longue, sur une durée totale d'environ 30 à 40 minutes).
4.Pendant la perfusion, veiller à ce que le niveau de la solution dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA reste constant.
5.Déconnecter le flacon pour solution injectable de l'aiguille longue et clamper la tubulure de la solution de chlorure de sodium dès que le niveau de radioactivité est stable pendant au moins cinq minutes.
6.Après la perfusion, effectuer un rinçage intraveineux avec ≥10 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux du patient.
Instructions pour la méthode de perfusion à partir du flacon (avec une pompe à perfusion péristaltique)
1.Insérer une aiguille de 2,5 cm de long et de calibre 20G (aiguille de purge courte) dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA. Veiller à ce que l'aiguille courte ne touche pas la solution de Pluvicto/Pluvicto CA dans le flacon pour solution injectable et ne pas connecter l'aiguille courte directement au patient ni à la pompe à perfusion péristaltique.
2.Insérer une deuxième aiguille de 9 cm de long et de calibre 18G (aiguille longue) dans le flacon pour solution injectable de Pluvicto/Pluvicto CA en veillant à ce que la longue aiguille touche le fond du flacon d'injection de Pluvicto/Pluvicto CA et qu'elle y soit fixée pendant toute la durée de la perfusion. Raccorder l'aiguille longue et une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% à un robinet à 3 voies via une tubulure appropriée.
3.Raccorder la sortie du robinet à 3 voies à la tubulure installée du côté entrée de la pompe à perfusion péristaltique, en suivant les instructions du fabricant de la pompe.
4.Préremplir la ligne en ouvrant le robinet à 3 voies et en pompant la solution Pluvicto/Pluvicto CA à travers la tubulure jusqu'à ce qu'elle atteigne la sortie de la valve.
5.Préremplir le cathéter intraveineux qui sera connecté au patient en ouvrant le robinet à 3 voies pour la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et en pompant la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% jusqu'à ce qu'elle sorte par l'extrémité de la tubulure du cathéter.
6.Connecter le cathéter veineux prérempli au patient et régler le robinet à 3 voies de manière à ce que la solution de Pluvicto/Pluvicto CA soit alignée avec la pompe à perfusion péristaltique.
7.Perfuser un volume approprié de solution de Pluvicto/Pluvicto CA à un débit d'environ 25 ml/h pour délivrer la radioactivité souhaitée.
8.Lorsque la radioactivité Pluvicto/Pluvicto CA souhaitée a été délivrée, arrêter la pompe à perfusion péristaltique, puis modifier la position du robinet à 3 voies de sorte que la pompe à perfusion péristaltique soit alignée avec la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9%. Redémarrer la pompe à perfusion péristaltique et perfuser le patient avec un rinçage intraveineux de ≥10 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% par le cathéter veineux.
Exposition aux rayonnements
La dosimétrie du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan a été relevée chez 29 patients dans le cadre de la sous-étude de phase III VISION afin de calculer la dosimétrie des rayonnements de l'ensemble du corps et des organes. La moyenne et l'écart-type (ET) des doses de rayonnement absorbées estimées pour différents organes chez des patients adultes recevant Pluvicto/Pluvicto CA sont indiqués dans le tableau 2. Les organes qui reçoivent les doses de rayonnement les plus élevées sont les glandes lacrymales et les glandes salivaires.
La profondeur maximale de pénétration du lutécium-177 dans les tissus est d'environ 2 mm et la profondeur moyenne de pénétration est de 0,67 mm.
Tableau 2: Doses de rayonnement absorbées estimées pour Pluvicto dans l'étude partielle VISION

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Risques liés à l'exposition aux rayonnements
Pluvicto/Pluvicto CA contribue à l'exposition cumulée à long terme du patient aux rayonnements. L'exposition cumulée à long terme aux rayonnements peut être associée à un risque accru de cancer.
L'exposition des patients, du personnel médical et des contacts domestiques aux rayonnements doit être réduite au minimum pendant et après le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA, conformément aux bonnes pratiques de radioprotection de l'établissement, aux procédures de prise en charge des patients et aux instructions données au patient pour la radioprotection de suivi à domicile.
Les patients doivent être encouragés à boire autant que possible et à vider leur vessie aussi souvent que possible afin de réduire les rayonnements sur la vessie, en particulier après des activités élevées, par exemple une thérapie par radionucléides avec Pluvicto/Pluvicto CA.
Avant la sortie du patient, le spécialiste en médecine nucléaire ou le professionnel de santé doit expliquer les mesures de radioprotection que le patient doit suivre afin de minimiser l'exposition d'autres personnes aux rayonnements, conformément aux procédures et aux réglementations nationales, locales et institutionnelles.
Myélosuppression
Dans l'étude VISION, une myélosuppression, y compris les évolutions fatales, est survenue plus fréquemment chez les patients traités par Pluvicto/Pluvicto CA en plus du meilleur traitement standard (BSoC) que chez les patients ayant reçu uniquement le BSoC (voir la section «Effets indésirables»).
Les tests hématologiques en laboratoire, notamment l'hémoglobine, le nombre de globules blancs, le nombre absolu de neutrophiles et le nombre de plaquettes, doivent être effectués avant et pendant le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA. Le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou définitivement arrêtée et les patients doivent être suivis cliniquement en fonction de la sévérité de la myélosuppression (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité rénale
Dans l'étude VISION, les toxicités rénales ont été plus fréquentes chez les patients ayant reçu Pluvicto/Pluvicto CA et également le BSoC que chez les patients ayant reçu uniquement le BSoC (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être informés qu'ils doivent être bien hydratés et uriner fréquemment avant et après l'administration de Pluvicto/Pluvicto CA. Les tests de la fonction rénale, notamment la créatinine sérique et la ClCr calculée, doivent être effectués avant et pendant le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA. Le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou définitivement arrêtée en fonction de la sévérité de la toxicité rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On peut s'attendre à ce que l'exposition (ASC) de Pluvicto augmente avec le degré d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique dans des populations particulières»). Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité. La fonction rénale et les effets indésirables doivent être surveillés fréquemment chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Teneur en sodium
Ce médicament contient jusqu'à 88,75 mg (3,9 mmol) de sodium par flacon pour solution injectable, ce qui équivaut à 4,4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

On ne s'attend pas à ce que le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan interagisse de manière cliniquement significative avec d'autres médicaments. Aucune étude clinique n'a été menée sur les interactions avec des médicaments.
Évaluation in vitro du potentiel d'interactions médicamenteuses
Enzymes CYP450
Le vipivotide tétraxétan n'est pas un substrat des cytochromes P450 (CYP450). Il n'induit pas les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2B6 ou 3A4 et n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5 in vitro.
Transporteur
Le vipivotide tétraxétan n'est pas un substrat de BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2 et n'est pas un inhibiteur de BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2 in vitro.

Grossesse, allaitement

Pluvicto/Pluvicto CA n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes.
Femmes en âge de procréer et hommes aptes à procréer
En raison du mécanisme d'action, il est conseillé aux patients de sexe masculin de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Pluvicto/Pluvicto CA et pendant 14 semaines après la dernière dose.
Grossesse
Aucune étude animale n'a été menée avec le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan. Cependant, tous les produits radiopharmaceutiques, y compris Pluvicto/Pluvicto CA, ont le potentiel de causer des dommages au fœtus.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée sur la présence de lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan dans le lait humain ou sur ses effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan sur la fertilité. La dose cumulée recommandée de 44 400 MBq de Pluvicto/Pluvicto CA entraîne une dose absorbée de rayonnement pour les testicules qui se situe dans une plage dans laquelle Pluvicto/Pluvicto CA peut provoquer une infertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été menée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Pluvicto a été évaluée dans l'étude de phase III VISION chez des patients atteints de CPRCm progressif et PSMA-positif. Sur les 831 patients randomisés, 734 ont reçu au moins une dose du traitement randomisé. Les patients ont reçu au moins une dose de soit Pluvicto 7400 MBq, administré toutes les 6 à 10 semaines, en association avec le BSoC (N = 529), soit le BSoC seul (N = 205).
Chez les patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC, le nombre moyen de doses de Pluvicto reçues était de 5 (intervalle: 1 à 6), 67,7% des patients ayant reçu au moins 4 doses de Pluvicto et 46,5% des patients ayant reçu un total de 6 doses de Pluvicto. La dose cumulée médiane de Pluvicto était de 37 500 MBq (intervalle: 7000 à 48 300). La durée médiane du traitement randomisé était de 7,8 mois (intervalle: 0,3 à 24,9) chez les patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC et 2,1 mois (intervalle: 0,0 à 26,0) pour les patients ayant reçu uniquement le BSoC.
Le tableau 3 donne un aperçu de la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%), qui sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu le BSoC en association avec Pluvicto que chez les patients ayant reçu uniquement le BSoC, comprennent: fatigue (43,1%), bouche sèche (39,3%), nausées (35,3%), anémie (31,8%), perte d'appétit (21,2%) et constipation (20,2%). Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents (≥5%), qui sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu le BSoC en association avec Pluvicto que chez les patients ayant reçu uniquement le BSoC, comprennent: anémie (12,9%), thrombopénie (7,9%), lymphopénie (7,8%) et fatigue (5,9%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables des médicaments (tableau 3) sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
Tableau 3: Effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu Pluvicto et le BSoC que chez les patients ayant reçu le BSoC seul, dans l'étude VISIONa

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Myélosuppression
Dans l'étude VISION, une myélosuppression est survenue plus fréquemment chez les patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC que chez ceux ayant reçu uniquement le BSoC (tous grades/grade ≥3): anémie (31,8%/12,9%) contre (13,2%/4,9%); thrombopénie (17,2%/7,9%) contre (4,4%/1,0%); leucopénie (12,5%/2,5%) contre (2,0%/0,5%); lymphopénie (14,2%/7,8%) contre (3,9%/0,5%); neutropénie (8,5%/3,4%) contre (1,5%/0,5%); pancytopénie (1,5%/1,1%) contre (0%/0%), y compris deux cas mortels de pancytopénie chez des patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC; et bicytopénie (0,2%/0,2%) contre (0%/0%).
Les effets indésirables de la myélosuppression qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement chez ≥0,5% des patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC incluent: anémie (2,8%), thrombopénie (2,8%), leucopénie (1,3%), neutropénie (0,8%) et pancytopénie (0,6%). Effets indésirables de la myélosuppression qui ont entraîné des interruptions/réductions de dose chez ≥0,5% des patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC: anémie (5,1%/1,3%), thrombopénie (3,6%/1,9%), leucopénie (1,5%/0,6%) et neutropénie (0,8%/0,6%).
Toxicité rénale
Dans l'étude VISION, des toxicité rénales sont survenues plus fréquemment chez les patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC que chez ceux ayant reçu uniquement le BSoC (tous les grades/grade 3 à 4): augmentation de la créatinine sanguine (5,3%/0,2%) contre (2,4%/0,5%); atteinte rénale aiguë (3,6%/3,0%) contre (3,9%/2,4%); insuffisance rénale (0,2%/0%) contre (0%/0%); et augmentation de l'urée sanguine (0,2%/0%) contre (0%/0%).
Les effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement chez ≥0,2% des patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC ont inclus: augmentation de la créatinine sanguine (0,2%). Les effets indésirables qui ont entraîné des interruptions/réductions de dose chez ≥0,2% des patients ayant reçu Pluvicto en association avec le BSoC ont inclus: augmentation de la créatinine sanguine (0,2%/0,4%) et atteinte rénale aiguë (0,2%/0%).
Électrophysiologie cardiaque
La capacité de Pluvicto à allonger l'intervalle QTc à la dose recommandée a été évaluée chez 30 patients dans le cadre de l'étude partielle de phase III VISION. Pluvicto n'a pas provoqué d'allongements importants (> 20 msec) de l'intervalle QT/QTc en moyenne. Les effets potentiels à des doses supra-thérapeutiques n'ont pas été étudiés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas d'administration d'une surdose de rayonnement avec Pluvicto/Pluvicto CA, la dose de rayonnement absorbée par le patient doit être réduite, si possible, en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et une vidange fréquente de la vessie, ainsi qu'en augmentant l'apport en liquides. Il pourrait être utile d'estimer la dose effective de rayonnement, qui a été appliquée.

Propriétés/Effets

Code ATC
V10XX05
Groupe pharmacothérapeutique: Autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques
Propriétés physiques
Le lutécium-177 se désintègre en hafnium-177 stable avec une demi-vie de 6,647 jours et émet principalement un rayonnement β- avec une énergie maximale de 0,498 MeV (79%) et un rayonnement photonique (γ) de 0,208 MeV (11%) et 0,113 MeV (6,4%).
Les principaux rayonnements du lutécium-177 sont énumérés dans le tableau 4.
Tableau 4: Principales sortes de rayonnement du lutécium-177

Le tableau 5 donne un aperçu des propriétés de désintégration radioactive du lutécium-177.
Tableau 5: Tableau de désintégration physique: demi-vie physique du lutécium-177 = 6,647 jours

Mécanisme d'action
La partie active de Pluvicto/Pluvicto CA est le radionucléide lutécium-177, associé à une partie ciblée qui se lie avec une grande affinité au PSMA, une protéine transmembranaire fortement exprimée dans le cancer de la prostate, notamment le CPRCm. Après la liaison de Pluvicto/Pluvicto CA aux cellules cancéreuses exprimant le PSMA, l'émission bêta moins du lutécium-177 délivre un rayonnement thérapeutique à la cellule cible ainsi qu'aux cellules environnantes et provoque des dommages à l'ADN pouvant entraîner la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
Aucune donnée n'est disponible sur les relations entre l'exposition et l'efficacité concernant le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan et sur la chronologie de la réponse pharmacodynamique.
Il n'existe que quelques données limitées sur les relations entre l'exposition et la sécurité concernant le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan ainsi que sur la chronologie de la réponse pharmacodynamique.
Le vipivotide tétraxétan non marqué ne présente aucune activité pharmacodynamique.
Efficacité clinique
L'efficacité de Pluvicto chez les patients atteints de CPRCm progressif et PSMA-positif a été démontrée dans l'étude VISION, une étude de phase III randomisée, multicentrique et ouverte. Huit cent trente et un (N = 831) patients ont été randomisés (2:1) et ont reçu soit Pluvicto 7400 MBq toutes les 6 semaines, 4 à 6 doses en tout, en association avec le BSoC (N = 551), soit le BSoC seul (N = 280). Les patients ayant reçu 4 doses de Pluvicto ont été réévalués pour vérifier les preuves de réponse, les signes de maladie résiduelle et la tolérance, et ont pu recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires, à la discrétion du médecin.
Les patients éligibles étaient ceux présentant un CPRCm PSMA-positif, un indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2, au moins une lésion métastatique à la tomodensitométrie (TDM), à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou à la scintigraphie osseuse, et une fonction rénale, hépatique et hématologique suffisante. La progression de la maladie a été déterminée soit par le taux de PSA sérique, soit par la progression de la maladie des tissus mous ou des os. Les patients éligibles devaient également avoir reçu au moins un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des androgènes (RA), tel que l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide, et 1 ou 2 chimiothérapies précédentes à base de taxane (une thérapie étant définie comme au moins 2 cycles d'un taxane). Les patients présentant des métastases symptomatiques instables du système nerveux central ou une compression de la moelle épinière symptomatique ou cliniquement/radiologiquement imminente n'étaient pas éligibles pour l'étude. Les patients ont subi une tomographie par émission de positons (TEP) rehaussée par le gallium (68Ga) gozétotide afin d'évaluer l'expression du PSMA au niveau des lésions définies selon des critères de lecture centralisée. Les patients éligibles devaient présenter au moins une lésion PSMA-positive identifiée par cette imagerie, et aucune lésion mesurable par TDM/IRM, ne présentant pas ou présentant peu d'absorption du gallium (68Ga) gozétotide au PET scan.
Les BSoC administrés à la discrétion du médecin comprenaient: mesures de soutien telles que les analgésiques, l'hydratation, les transfusions sanguines, etc.; kétoconazole; radiothérapie en cas de cancer de la prostate localisé; principes actifs ciblant les os; principes actifs réduisant les androgènes; inhibiteurs de la voie de signalisation du RA.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité alternatifs étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression radiologique (SSPr) évaluées par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) selon les critères du PCWG3. Un autre critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était le taux de réponse global (TRG) évalué par BICR, conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
Les caractéristiques démographiques et l'état initial de la maladie étaient équilibrés entre les bras de traitement. La moyenne d'âge était de 71 ans (tranche d'âge: 40 à 94 ans); 86,8% des sujets étaient blancs, 6,6% étaient noirs ou afro-américains, 2,4% étaient asiatiques; 92,4% avaient un indice de performance ECOG de 0-1; 7,6% avaient un indice de performance ECOG de 2. La randomisation a été stratifiée en fonction de la lactate déshydrogénase (LDH), de la présence de métastases hépatiques, de l'indice de performance ECOG et de la prise d'un inhibiteur de la voie de signalisation du RA dans le cadre des BSoC au moment de la randomisation. Au moment de la randomisation, tous les patients (100,0%) avaient reçu au moins une chimiothérapie préalable à base de taxane et 41,2% des patients en avaient reçu deux. Les données disponibles ne permettent pas de se prononcer sur l'efficacité de Pluvicto par rapport à une ré-exposition aux taxanes chez les patients qui n'avaient reçu jusque-là qu'une chimiothérapie à base de taxanes et qui auraient pu être éligibles pour une chimiothérapie, car la chimiothérapie ne faisait pas partie du bras de comparaison. Au moment de la randomisation, 51,3% des patients avaient déjà reçu un inhibiteur de la voie de signalisation du RA, 41,0% des patients en avaient reçu 2 et 7,7% des patients en avaient reçu 3 ou plus. Pendant la période de traitement randomisé, 52,6% des patients du groupe Pluvicto plus BSoC et 67,8% des patients du groupe BSoC seul ont reçu au moins un inhibiteur de la voie de signalisation du RA.
Les résultats de l'étude VISION concernant l'efficacité sont présentés dans le tableau 6. Les analyses finales de la SG et de la SSPr étaient basées sur les événements et ont été effectuées après la survenue de 530 décès et 347 événements, respectivement. L'interprétation de l'ampleur de l'effet sur la SSPr était limitée en raison d'un degré élevé de censure due à l'arrêt précoce de l'étude dans le groupe témoin.
Tableau 6: Résultats d'efficacité dans l'étude VISION

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan a été caractérisée chez 30 patients dans le cadre de l'étude partielle de phase III VISION. La pharmacocinétique du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan est exprimée sous forme de la moyenne géométrique (coefficient de variation moyen géométrique), sauf indication contraire.
Absorption
Pluvicto/Pluvicto CA est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et entièrement biodisponible.
L'exposition sanguine (aire sous la courbe [ASCinf]) pour le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan est de 52,3 ng.h/ml (31,4%) et la concentration sanguine maximale (Cmax) est de 6,58 ng/ml (43,5%) à la dose recommandée.
Distribution
Le volume de distribution du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan est de 123 l (78,1%).
Le vipivotide tétraxétan non marqué et le lutécium (175Lu) vipivotide tétraxétan non radioactif sont chacun liés aux protéines plasmatiques humaines à hauteur de 60 à 70%.
Fixation aux organes
La biodistribution du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan montre une fixation primaire dans les glandes lacrymales, les glandes salivaires, les reins, la paroi de la vessie, le foie, l'intestin grêle et le gros intestin (gros intestins gauche et droit).
Métabolisme
Le métabolisme du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan chez l'homme n'a pas été systématiquement étudié. Sur la base des connaissances disponibles, le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan non métabolisé est principalement excrété dans l'urine et les métabolites excrétés par les reins ne sont présents qu'en petites quantités dans la circulation systémique.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale (T1/2) du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan est de 41,6 heures (68,8%) et la clairance (Cl) de 2,04 l/h (31,5%).
Le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan est principalement éliminé par voie rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
L'exposition (ASC) au lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan a augmenté avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr). La pharmacocinétique et la sécurité de Pluvicto/Pluvicto CA n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) ou une maladie rénale en phase terminale.
Troubles de la fonction hépatique
Pluvicto n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Patients âgés
Parmi les 529 patients qui ont reçu au moins une dose de Pluvicto en association avec le BSoC dans l'étude VISION, 387 patients (73%) étaient âgés de 65 ans ou plus et 143 patients (27%) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan pour les covariables suivantes, étudiées chez 30 patients dans la sous-étude de phase III VISION: âge (médiane: 67 ans; tranche d'âge: 52 à 80 ans) et poids corporel (médiane: 88,8 kg; fourchette: 63,8 à 143,0 kg).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Aucun effet toxicologique n'a été observé dans les études sur la pharmacologie de sécurité ou sur la toxicité en cas d'administration unique à des rats et des miniporcs auxquels on a administré une formulation non radioactive contenant du vipivotide tétraxétan non marqué et du lutécium (175Lu) vipivotide tétraxétan, ni dans les études sur la toxicité en cas d'administration répétée à des rats auxquels on a administré du vipivotide tétraxétan non marqué.
Carcinogénicité et mutagénicité
Des études de mutagénicité et de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisées avec le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan; toutefois, les rayonnements sont carcinogènes et mutagènes.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Stabilité
Ce médicament peut être conservé pendant 120 heures (5 jours) au maximum à compter de la date et de l'heure de la calibration.
Pluvicto/Pluvicto CA ne doit pas être utilisé après la date et l'heure de péremption indiquées sur l'étiquette après («EXP»).
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger des rayonnements ionisants (blindage en plomb).
Le stockage des produits radiopharmaceutiques doit être conforme à la réglementation nationale sur les produits radioactifs.
Remarques concernant la manipulation/la radioprotection
L'utilisation de substances radioactives chez l'homme est régie par l'ordonnance sur la radioprotection. L'utilisation de substances radioactives est soumise à l'obtention préalable d'une autorisation de manipulation auprès de l'Office fédéral de la santé publique.
Les produits radiopharmaceutiques ne peuvent être réceptionnés, manipulés et utilisés que par des personnes habilitées dans des zones cliniques spécifiquement dédiées. La réception, le stockage, l'utilisation, le transport et l'élimination sont soumis aux dispositions légales en matière de radioprotection et/ou aux autorisations correspondantes des autorités de surveillance compétentes.
Pluvicto/Pluvicto CA est un produit radiopharmaceutique et doit être manipulé avec des mesures de sécurité appropriées afin de minimiser l'exposition aux rayonnements (voir «Mises en garde et précautions»). Lors de la manipulation de Pluvicto/Pluvicto CA, il convient d'utiliser des gants étanches et une protection efficace contre les rayonnements.
Lors de la manipulation ou de l'administration de Pluvicto/Pluvicto CA, il convient d'utiliser des techniques aseptiques et une protection contre les rayonnements, si nécessaire en utilisant une pince pour minimiser l'exposition aux rayonnements.
Avant l'administration, le flacon pour solution injectable doit être inspecté visuellement derrière un écran pour vérifier l'absence de particules et de changement de couleur. Le flacon pour solution injectable doit être jeté en cas de présence de particules ou de changement de couleur. Si, à un moment quelconque de la manipulation de ce médicament, l'intégrité du récipient ou du flacon est compromise, il ne doit pas être utilisé.
Pluvicto/Pluvicto CA est une solution prête à l'emploi à usage unique. La solution Pluvicto/Pluvicto CA ne doit pas être injectée directement dans une autre solution intraveineuse.
La quantité de radioactivité délivrée au patient doit être confirmée avant et après l'administration de Pluvicto/Pluvicto CA à l'aide d'un activimètre étalonné de manière appropriée.
Cette préparation entraîne une dose de rayonnement relativement élevée chez la plupart des patients. L'administration de Pluvicto/Pluvicto CA peut entraîner une pollution importante de l'environnement.
Cela peut être important pour les membres de la famille proche des personnes traitées ou pour le public, en fonction de la radioactivité administrée. La radioactivité excrétée par les patients doit faire l'objet de précautions appropriées, conformément aux réglementations nationales, afin d'éviter toute contamination.
Élimination des déchets
Les produits radioactifs non utilisés ou les déchets radioactifs ne doivent être éliminés que conformément aux réglementations suisses en vigueur sur la radioprotection.
Pluvicto
Le lutécium-177 pour Pluvicto est produit en utilisant l'isotope stable ytterbium-176 («sans entraîneur ajouté»).
Pluvicto CA
Le lutécium-177 pour Pluvicto CA est produit en utilisant l'isotope stable lutécium-176 («avec entraîneur») et nécessite une attention particulière lors de l'élimination des déchets en raison de la présence de lutécium-177 métastable (177mLu).

Numéro d’autorisation

68684, 69027 (Swissmedic)

Présentation

Flacon en verre de type I transparent et incolore, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium.
Chaque flacon contient un volume de solution compris entre 7,5 ml et 12,5 ml, correspondant à une radioactivité de 7400 MBq ± 10% le jour et à l'heure de l'administration.
Le flacon pour solution injectable est entouré d'un récipient en plomb en tant que blindage. [A]

Titulaire de l’autorisation

Advanced Accelerator Applications International SA, 1204 Genève

Mise à jour de l’information

Septembre 2022