Propriétés/Effets

Code ATC
N06BA12
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le dimésylate de lisdexamfétamine est une prodrogue de la dextroamphétamine. Après utilisation orale, la lisdexamfétamine est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal et hydrolysée principalement dans le sang complet en dextroamphétamine, ce qui entraîne l'effet du médicament. Les amphétamines ne sont pas des amines sympathomimétiques de type catécholamine avec un effet de stimulation du système nerveux central. Le mode d'action thérapeutique de l'amphétamine dans le Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) n'est pas complètement connu. Il serait probablement lié toutefois à la capacité à bloquer la recapture de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et à l'augmentation de la libération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. La substance mère, la lisdexamfétamine, ne se lie pas in vitro aux sites responsables de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique du principe actif dimésylate de lisdexamfétamine dans le traitement du TDAH a été démontrée dans trois études contrôlées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, dans trois études contrôlées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, une étude contrôlée chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), trois études contrôlées chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans, qui remplissaient les critères de TDAH définis dans le DSM-IV-TR, dans une étude de maintien de l'efficacité chez des enfants et des adolescents ainsi que dans une étude de maintien de l'efficacité chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans.
Dans les études cliniques chez les enfants et les adultes, l'effet de la lisdexamfétamine s'est maintenu treize heures chez les enfants et quatorze heures chez les adultes après l'administration de la dose lorsque le produit avait été pris une fois par jour, le matin.
Deux études en double aveugle sur groupes parallèles et contrôlées contre traitement actif (OROS-MPH [Concerta]) ont été réalisées chez des adolescents de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les deux études comportaient également un groupe de contrôle placebo. L'étude d'optimisation de la dose (SPD489-405) de 8 semaines se composait d'une phase d'optimisation de la dose de 5 semaines et d'une phase d'entretien de 3 semaines. Pendant la phase d'optimisation de la dose, la titration de la dose vers la posologie optimale de 30, 50 ou 70 mg par jour (pour les participants de l'étude recevant SPD489) ou de 18, 36, 54 ou 72 mg par jour (pour les participants de l'étude recevant OROS-MPH) a été effectuée une fois par semaine sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de la réponse clinique. Cette posologie optimale a été maintenue tout au long de la phase d'entretien de 3 semaines. Les valeurs des doses moyennes à la dernière évaluation étaient de 57,9 mg pour SPD489 et de 55,8 mg pour OROS-MPH. Dans le cadre de cette étude, la supériorité statistique de SPD489 ou d'OROS-MPH n'a pas pu être mise en évidence après 8 semaines de traitement. L'étude de 6 semaines effectuée à une posologie déterminée (étude SPD489-406) se composait d'une phase de titration de la dose limitée impérativement à 4 semaines et d'une phase d'entretien de 2 semaines. Aux posologies les plus élevées de 70 mg pour SPD489 et de 72 mg pour OROS-MPH, SPD489 était supérieur à OROS-MPH concernant l'analyse primaire d'efficacité (modifications du score total ADHD-RS à la semaine 6 par rapport au début de l'étude) et l'analyse des principaux critères secondaires d'efficacité (lors de la dernière visite pour l'analyse de l'échelle CGI-I).
Enfants
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles (SPD489-347) a été réalisée chez des enfants en âge préscolaire (4 à 5 ans) avec une dose fixe afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité.
Les patients de cette étude ainsi que d'une étude pharmacocinétique (SPD489-211) ont pu participer à une étude à long terme ouverte, non contrôlée (SPD489-348) d'une durée de 52 semaines supplémentaires. Le profil de sécurité et d'efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine obtenu dans ces études concerne un groupe d'âge non autorisée.
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles a été réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (patients inclus N=297) qui remplissaient les critères de TDAH (type mixte ou type hyperactivité-impulsivité) définis dans le DSM-IV (étude NRP104.301). Les patients ont été répartis par randomisation dans des groupes de traitement avec doses fixes; ils ont reçu des doses finales de 30, 50 ou 70 mg de lisdexamfétamine ou le placebo une fois par jour le matin pendant une période de quatre semaines. Tous les patients sous lisdexamfétamine, ont reçu tout d'abord lors de leur première semaine de traitement une dose initiale de 30 mg. Les patients qui avaient été attribués aux groupes de doses 50 ou 70 mg ont reçu une augmentation progressive de la dose par paliers de 20 mg par semaine, jusqu'à obtention de la dose qui leur était assignée. Comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo, on a observé pour toutes les doses de lisdexamfétamine à la dernière évaluation des améliorations significatives des symptômes de TDAH. L'évaluation était réalisée par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS). Les effets moyens étaient pratiquement identiques pour toutes les doses, même si la dose la plus élevée (70 mg/jour) était numériquement supérieure aux deux doses plus faibles (30 et 50 mg/jour). Les effets se maintenaient pendant la journée, l'évaluation étant réalisée par les parents à l'aide de l'échelle Conners' Parent Rating Scale, le matin vers dix heures, l'après-midi vers quatorze heures et dans la soirée vers dix-huit heures.
Une étude de simulation de salle de classe, en double aveugle, contrôlée avec placebo et randomisée avec permutation pendant une durée de 6 semaines (étude SPD489-311) a été réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (inclus N=129), qui remplissaient les critères de TDAH (type mixte ou type hyperactivité-impulsivité) définis dans le DSM-IV. Après une période de titration de la dose d'une durée de 4 semaines en ouvert avec la lisdexamfétamine (30, 50, 70 mg), les patients ont été assignés par randomisation aux deux groupes de traitement et ont reçu une fois par jour le matin pendant une semaine soit la lisdexamfétamine soit le placebo. Comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo, on a observé chez les patients traités par la lisdexamfétamine une différence significative des comportements. Comme base on a utilisé l'évaluation par les médecins investigateurs de la moyenne obtenue à l'échelle SKAMP après les sept évaluations qui ont été réalisées 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 et 13,0 heures après administration de la dose. Des différences significatives de toutes les évaluations de 1,5 heure à 13 heures après administration de la dose ont été également observées entre les patients qui recevaient la lisdexamfétamine et ceux qui ont reçu le placebo.
Adolescents
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles (étude SPD489-305) a été réalisée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (inclus N=314), qui remplissaient les critères de TDAH d'après le DSM-IV. Dans cette étude de quatre semaines, les patients ont été randomisés selon des rapports 1:1:1:1 pour recevoir une dose le matin de lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg/jour) ou le placebo. À cet égard, une titration de la dose en double aveugle a été réalisée pendant les 3 premières semaines suivie d'une phase de dose d'entretien d'une semaine. Tous les patients sous lisdexamfétamine avaient reçu tout d'abord une dose initiale de 30 mg de lisdexamfétamine au cours de la première semaine de traitement. Les patients randomisés dans les groupes de doses 50 ou 70 mg ont subi à chaque fois une titration de 20 mg par semaine, jusqu'à obtention de la dose qui leur était assignée. Comparativement au placebo, des améliorations significatives des symptômes de TDAH ont été observées pour toutes les doses de lisdexamfétamine à la dernière évaluation. L'évaluation était réalisée à cet égard par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS).
Enfants et adolescents
Une étude d'optimisation de la dose en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et comparateur actif sur groupes parallèles a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus N=336), qui remplissaient les critères de TDAH d'après le DSM-IV (étude SPD489-325). Dans cette étude d'une durée de 8 semaines, les patients étaient randomisés pour recevoir une dose quotidienne de lisdexamfétamine le matin (30, 50 ou 70 mg/jour), une formulation de méthylphénidate à libération prolongée (Concerta®) (18 mg, 36 mg ou 54 mg/jour) ou le placebo dans un rapport de 1:1:1. La formulation de méthylphénidate à libération prolongée a été étudiée simultanément afin de recueillir des données de référence à propos du traitement standard actuel en Europe; l'étude n'a toutefois pas été conçue en ce qui concerne son plan ou sa puissance statistique pour tirer des conclusions sur la comparaison entre la lisdexamfétamine et la formulation de méthylphénidate à libération prolongée. L'étude se composait des trois phases suivantes: une phase de sélection et d'arrêt thérapeutique (maximum 42 jours), une phase d'évaluation de 7 semaines en double aveugle (phase d'optimisation de la dose de 4 semaines suivie d'une phase d'entretien de 3 semaines) et une phase d'une semaine d'arrêt thérapeutique et de suivi. Pendant la phase d'optimisation de la dose de 4 semaines, la titration de la dose vers la posologie optimale s'est faite sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de l'évaluation clinique.
La lisdexamfétamine a montré une efficacité significativement plus élevée que le placebo. La diminution moyenne du score total, ajusté en fonction du placebo, d'après ADHD-RS-IV était de 18,6 (p<0,001) comparativement au score initial. En ce qui concerne le résultat fonctionnel, 78,0% des patients sous lisdexamfétamine montraient une amélioration («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré») sur l'échelle d'évaluation CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Chez les enfants, la lisdexamfétamine a montré en outre une amélioration significative des performances scolaires. La mesure était réalisée à l'aide d'un instrument [questionnaire des parents] «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Comparativement au placebo, la lisdexamfétamine a montré une amélioration significative par rapport à la valeur initiale (lisdexamfétamine: 9,4 vs placebo -1,1). La différence moyenne entre les deux groupes de traitement était de 10,5 (p<0,001). Les résultats de l'étude SPD489-325 sont présentés dans le tableau suivant.
Résultats de l'étude SPD489-325 à la dernière évaluation1 (totalité du groupe (analyse de l'ensemble de la population - Full Analysis Set, FAS))

1 Dernière évaluation = dernière visite après le début de l'étude dans la période de traitement de la phase d'optimisation de la dose ou de la phase de la dose d'entretien (visite 1-7) comportant une valeur valide.
2 Améliorations («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré»).
Une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif, en double aveugle, comportant une phase d'optimisation de la dose a été menée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (N = 267) qui remplissaient les critères selon le DMS-IV pour le TDAH. Lors de cette étude d'une durée de neuf semaines, les patients ont été randomisés (rapport 1:1) pour recevoir une dose journalière unique administrée le matin soit de lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg/jour) soit d'atomoxétine (posologie en fonction du poids corporel, 100 mg au maximum). Au cours d'une phase d'optimisation de la dose d'une durée de quatre semaines, la dose administrée a été titrée jusqu'à ce que la dose optimale soit atteinte sur la base des nouveaux effets indésirables apparaissant sous traitement et de l'évaluation clinique. Chez les patients traités par la lisdexamfétamine, le délai jusqu'à la première réponse était plus court que celui observé chez les patients traités par l'atomoxétine (délai médian 13,0 vs 21,0 jours, p = 0,003), la réponse en valeur du score CGI-I étant définie par 1 (très forte amélioration) ou 2 (forte amélioration) lors d'une visite pendant le traitement en double aveugle. Au cours de toutes les visites effectuées pendant le traitement en double aveugle, la proportion de répondeurs était sans exception plus élevée dans le groupe lisdexamfétamine que la proportion de répondeurs du groupe atomoxétine. La différence était de 16 à 24 points de pourcentage. Lors de la dernière évaluation, la valeur moyenne de la modification (méthode des moindres carrés) du score global TADH-RS-IV par rapport à la valeur initiale était de -26,1 dans le groupe lisdexamfétamine et de -19,7 dans le groupe atomoxétine; la différence entre les deux groupes était de -6,4.
Une étude d'arrêt thérapeutique (sevrage) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus N=276) présentant les critères diagnostiques du TDAH d'après le DSM-IV (étude SPD489-326). Au total, 276 patients ont été inclus dans l'étude: 236 patients provenaient de l'étude SPD489-325 précédente et 40 patients ont été inclus directement. Pour garantir l'inclusion de la population appropriée dans la phase d'arrêt thérapeutique randomisée visant à évaluer le maintien à long terme de l'efficacité du médicament, les patients ont reçu un traitement par la lisdexamfétamine en ouvert pendant une période prolongée (au moins 26 semaines), avant de subir une évaluation d'admissibilité à la phase d'arrêt thérapeutique randomisée. Les patients éligibles devaient avoir une réponse au traitement d'après l'échelle CGI-S <3 et un score total à l'échelle ADHD-RS ≤22. Le score total mesuré à l'échelle ADHD-RS est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Parmi les patients qui présentaient un maintien de leurs réponses lors du traitement en ouvert, 157 ont été randomisés pendant la phase en double aveugle pour poursuivre un traitement par la même dose de lisdexamfétamine (n=78) ou recevoir un placebo (n=79). Les patients ont été observés pendant la phase en double aveugle de 6 semaines à la recherche d'une rechute (échec du traitement). Le maintien de l'efficacité a été démontré à l'aide de la proportion significativement plus faible d'échecs thérapeutiques chez des sujets sous lisdexamfétamine (15,8%) comparativement au placebo (67,5%) à la fin de la phase d'arrêt thérapeutique avec randomisation. La fin de l'étude se définissait par la dernière semaine de traitement après la randomisation pour laquelle un score total ADHD-RS et un score CGI-S valides avaient été obtenus. L'échec thérapeutique était défini comme une hausse (aggravation) du score total à l'échelle ADHD-RS de ≥50% et par une augmentation du score CGI-S de ≥2 points comparativement aux scores obtenus au début de la phase d'arrêt thérapeutique randomisée en double aveugle. Chez la majorité des sujets (70,3%) qui ont été évalués comme étant des échecs thérapeutiques, les symptômes du TDAH se sont aggravés avant ou au moment de la visite à la semaine 2 après la randomisation.
Adultes
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles a été réalisée chez des adultes jusqu'à 55 ans (inclus N=420) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH (étude NRP104.303). Dans cette étude de 4 semaines, les patients ont été randomisés vers des groupes de traitement à dose fixe; ils recevaient des doses finales de 30, 50 ou 70 mg de lisdexamfétamine ou le placebo. Tous les patients sous lisdexamfétamine lors de leur première semaine de traitement recevaient une dose initiale de 30 mg. Les patients qui avaient été randomisés vers les groupes de doses de 50 ou 70 mg, ont été titrés à chaque fois de 20 mg par semaine jusqu'à obtention de la dose qui leur avait été assignée. Comparativement au placebo, on a observé pour toutes les doses de lisdexamfétamine des améliorations significatives des symptômes de TDAH à la dernière évaluation. L'évaluation a été réalisée par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS).
La deuxième étude était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec permutation, réalisée comme étude de simulation de salle de classe modifiée, avec la lisdexamfétamine (étude SPD489-316). On a simulé un environnement de travail pour 142 adultes (inclus N=142), qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour le TDAH. L'étude comportait une phase en ouvert d'optimisation de la dose de quatre semaines sous lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg/jour le matin). Ensuite, les patients étaient randomisés vers l'une des deux séquences de traitement, à savoir: 1) la lisdexamfétamine (dose optimisée) suivi de l'utilisation d'un placebo, avec à chaque fois une semaine d'administration, ou 2) le placebo suivi d'un traitement par la lisdexamfétamine, avec à chaque fois une semaine d'administration. L'efficacité a été évaluée à la fin de chaque semaine à l'aide de l'échelle PERMP (Permanent Product Measure of Performance). PERMP est un test mathématique adapté aux capacités pour la mesure de l'attention dans le TDAH. Comparativement au placebo, le traitement par la lisdexamfétamine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'attention à tous les points de mesure dans le temps après administration. La mesure était réalisée à l'aide du score total moyen de l'échelle PERMP au cours d'une journée d'évaluation ainsi qu'avec les points individuels de mesure dans le temps. L'évaluation PERMP a été réalisée avant l'administration de la dose (-0,5 heure) ainsi que 2, 4, 8, 10, 12 et 14 heures après l'administration.
Étude de maintien de l'efficacité - Une étude en double aveugle randomisée contrôlée par placebo de sevrage thérapeutique a été effectuée chez des adultes âgés de 18 à 55 ans (inclus N=123), répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH (étude SPD489-401). À l'entrée dans l'étude, les patients devaient pouvoir présenter sous forme documentée au moins 6 mois de traitement par la lisdexamfétamine et une réponse thérapeutique selon l'échelle CGI-S avec un score ≤3 ainsi qu'un score total selon l'échelle ADHD-RS («adult prompts») de <22. Le score total selon l'échelle «ADHD-RS with adult prompts» est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Les patients qui à la semaine 3 de la phase de traitement en ouvert (N=116) maintenaient une réponse thérapeutique pouvaient être randomisés vers la phase d'arrêt thérapeutique en double aveugle et recevaient soit leur dose initiale de lisdexamfétamine (N=56) soit le placebo (N=60). Le maintien de l'efficacité chez les patients traités par la lisdexamfétamine est démontré dans la phase d'arrêt thérapeutique en double aveugle randomisée par la proportion significativement plus faible d'échecs thérapeutiques (<9%) sous lisdexamfétamine comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo (75%). L'échec thérapeutique a été défini par une augmentation du score total de ≥50% obtenu à l'échelle «ADHD-RS with adult prompts» et une augmentation du score obtenu à l'échelle CGI-S de ≥2 comparativement au score initial obtenu lors de l'entrée dans la phase d'arrêt thérapeutique randomisé en double aveugle.