Pharmacocinétique

Absorption
Les informations suivantes se basent sur des données qui ont été collectées chez des adultes.
Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), qu'il soit pris à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ni la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L'absorption est saturable.
À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l'absorption est complète. Rivarax 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban, de près de 30 % à 40 % une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques (intervalle à 90 %) de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg) et de 32 µg/l (6-239 µg) ont été mesurées respectivement 2 à 4 heures et environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif était également réduite lorsque la libération se faisait à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Il convient donc d'éviter l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique en aval de l'estomac doit être évitée car cela entraîne une baisse de l'absorption du principe actif et, par conséquent, une réduction de l'exposition au principe actif.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés de 20 mg de rivaroxaban broyés et pris par voie orale était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles.
Distribution
Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
Métabolisme
Les informations suivantes se basent sur des données in vitro et sur des données qui ont été collectées chez des adultes.
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'était décelable dans la circulation. Le rivaroxaban subit à la fois une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et une élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban passe par le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Il a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, de 11 à 13 heures chez des sujets âgés.
Élimination
L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé environ au tiers sous forme inchangée par sécrétion active dans les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les adultes présentant une altération légère de la fonction hépatique (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires en bonne santé en ce qui concerne la pharmacodynamique.
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement (par 2,3) par rapport aux volontaires en bonne santé et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
Troubles de la fonction rénale
On a observé chez l'adulte un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min) de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération légère, modérée ou sévère de la fonction rénale, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
Patients âgés (> 65 ans)
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Sexe
Aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée chez les adultes entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
Poids corporel
Les poids corporels extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) chez les adultes n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Différences interethniques
Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée chez les adultes en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.