PharmacocinétiqueLes résultats d'une étude auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés de chlorhydrate de sitagliptine/metformine comprimés à libération retardée 50 mg/500 mg et 100 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes de sitagliptine (comprimés contenant de la sitagliptine) et chlorhydrate de metformine à libération retardée sous forme de comprimés séparés.
De même, la bioéquivalence entre deux comprimés de chlorhydrate de sitagliptine/metformine comprimés à libération retardée 50 mg/500 mg et un comprimé de chlorhydrate de sitagliptine/metformine comprimés à libération retardée 100 mg/1000 mg a été démontrée.
Dans une étude croisée auprès de volontaires sains, l'AUC et la Cmax de la sitagliptine et l'AUC de la metformine étaient similaires après l'administration d'un seul comprimé à libération retardée de chlorhydrate de sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg (formule testée) et après l'administration d'un seul comprimé de chlorhydrate de sitagliptine/metformine (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération non retardée) de 50 mg/500 mg. Après administration d'un seul comprimé à libération retardée de chlorhydrate de sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg (formule testée), la valeur moyenne de Cmax de la metformine était inférieure de 30% et la valeur médiane de Tmax était retardée de 4 heures par rapport aux valeurs correspondantes observées après l'administration d'un seul comprimé sans libération retardée de chlorhydrate de sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg. Ceci est en accord avec les caractéristiques attendues de la libération retardée de la metformine de chlorhydrate de sitagliptine/metformine comprimés à libération retardée.
Après administration de deux comprimés à libération retardée de chlorhydrate de sitagliptine/metformine 50 mg/1000 mg une fois par jour avec le repas du soir pendant 7 jours chez des volontaires sains adultes, la sitagliptine et la metformine ont atteint l'état d'équilibre le jour 4 et le jour 5, respectivement. Les valeurs médianes de Tmax pour la sitagliptine et la metformine à l'état d'équilibre étaient d'environ 3 et 8 heures, respectivement, après la prise. Les valeurs médianes de Tmax pour la sitagliptine et la metformine après administration d'un seul comprimé sans libération retardée de chlorhydrate de sitagliptine/metformine étaient de 3 et de 3,5 heures, respectivement, après la prise.
Les données pharmacocinétiques caractérisant la distribution, le métabolisme et l'élimination de la metformine et de la sitagliptine proviennent d'études avec administration des monosubstances de metformine à libération non retardée et de sitagliptine; elles sont applicables à chlorhydrate de sitagliptine/metformine comprimés à libération retardée.
Absorption
Sitagliptin-Metformin-Mepha retard
Après administration de comprimés à libération retardée de chlorhydrate de sitagliptine/metformine avec un petit-déjeuner riche en graisses, l'AUC de la sitagliptine était inchangée. La Cmax moyenne était diminuée de 17%, tandis que la valeur médiane de Tmax était inchangée par rapport à l'état à jeun. Après administration de chlorhydrate de sitagliptine/metformine comprimés à libération retardée avec un petit-déjeuner riche en graisses, l'AUC de la metformine était augmentée de 62%, la Cmax de la metformine était diminuée de 9% et la valeur médiane de Tmax de la metformine était retardée de 2 heures par rapport à l'état à jeun.
Sitagliptine
La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Distribution
Sitagliptine
Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
Chlorhydrate de metformine
Aucune étude n'a été effectuée sur la distribution de la metformine à libération retardée. Le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après la prise de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine à libération non retardée a été en moyenne de 654 ± 358 l. Contrairement aux sulfonylurées, qui se lient à plus de 90% aux protéines plasmatiques, la metformine ne présente guère de liaison aux protéines plasmatiques. La metformine se répartit dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux schémas posologiques et dosages cliniques normaux des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état stationnaire – normalement inférieures à 1 µg/ml – sont atteintes en l'espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine, les taux maximaux de metformine n'ont jamais dépassé 5 µg/ml même aux doses maximales.
Métabolisme
Sitagliptine
La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites ont contribué à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Des études avec des doses intraveineuses uniques chez des volontaires sains montrent que la metformine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée, sans être métabolisée dans le foie (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'homme) ni éliminée dans la bile.
Élimination
Sitagliptine
Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 de l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine p, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale de metformine à libération non retardée, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
Trouble de la fonction rénale
Sitagliptine
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
Chlorhydrate de metformine
Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine à libération non retardée est prolongée et la clairance rénale est diminuée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Trouble de la fonction hépatique
Sitagliptine
Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Il n'existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
Utilisation chez les personnes âgées
Sitagliptine
Selon les données de phase I et II d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures de près de 19%.
Chlorhydrate de metformine
Il n'existe que peu de données d'études pharmacocinétiques contrôlées sur la metformine à libération non retardée chez les sujets âgés sains. Elles suggèrent que chez les personnes âgées saines, la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, la demi-vie prolongée et la Cmax accrue en comparaison avec les sujets sains encore jeunes.
Ces données font supposer que l'influence de l'âge des patients sur la pharmacocinétique de la metformine provient essentiellement d'altérations de la fonction rénale (voir l'information professionnelle de GLUCOPHAGE1).
1 GLUCOPHAGE® est une marque déposée de Merck Sante S.A.S, société partenaire de Merck KgaA à Darmstadt, Allemagne.
Emploi chez les enfants et les adolescents
La pharmacocinétique de la sitagliptine (à dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée chez des patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2. Dans cette population, l'AUC de la dose ajustée de sitagliptine dans le plasma était environ de 18% inférieure à celle des patients adultes atteints de diabète de type 2 pour une dose de 100 mg.
Aucune étude n'a été effectuée avec la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
Sexe
Sitagliptine
Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2, lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets anti-hyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
Race
Sitagliptine
Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Chlorhydrate de metformine
Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n= 249), les Afro-américains (n= 51) et les Latino-américains (n= 24).
Indice de masse corporelle (Body-Mass-Index, BMI)
Sitagliptine
Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
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