Propriétés/Effets

Code ATC
J06BD08
Mécanisme d'action
Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) dirigé contre la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (protéine F du VRS) en conformation pré-fusion, qui a été modifié par une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc pour prolonger la demi-vie sérique. Le nirsévimab se lie à un épitope hautement conservé du site antigénique Ø sur la protéine de pré-fusion avec des constantes de dissociation KD = 0,12 nM et KD = 1,22 nM respectivement pour les sous-types A et B du VRS. Le nirsévimab inhibe l'étape essentielle de fusion membranaire dans le processus de pénétration virale, en neutralisant le virus et en bloquant la fusion cellulaire.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
L'activité de neutralisation en culture cellulaire du nirsévimab contre le VRS a été mesurée dans un modèle dose-réponse en utilisant des cellules Hep-2 en culture. Le nirsévimab a neutralisé des isolats de VRS A et de VRS B ayant respectivement des valeurs EC50 médianes de 3,2 ng/ml (intervalle de 0,48 à 15 ng/ml) et de 2,9 ng/ml (intervalle de 0,3 à 59,7 ng/ml). Les isolats cliniques de VRS (70 VRS A et 49 VRS B) ont été recueillis entre 2003 et 2017 auprès de patients des États-Unis, d'Australie, des Pays-Bas, d'Italie, de Chine et d'Israël, et ont codé pour les polymorphismes de séquence F du VRS les plus fréquents trouvés parmi les souches en circulation.
Le nirsévimab a démontré qu'il se liait in vitro aux FcγRs humains immobilisés (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB et FcγRIII) et qu'il avait une activité de neutralisation équivalente aux anticorps monoclonaux parents, IG7 et IG7-TM (région Fc modifiée pour réduire la fonction de liaison et effectrice du FcR). Dans un modèle du rat du coton de l'infection à VRS, IG7 et IG7-TM ont présenté une diminution dose-dépendante comparable de la réplication du VRS dans les poumons et les cornets nasaux, suggérant fortement que la protection contre l'infection à VRS dépend de l'activité de neutralisation du nirsévimab plutôt que de la fonction effectrice médiée par le Fc.
Résistance antivirale
En culture cellulaire
Des variants d'échappement ont été sélectionnés après trois passages en culture cellulaire des souches VRS A2 et B9320 en présence du nirsévimab. Les variants recombinants du VRS A qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N67I: N208Y (103 fois par rapport à la référence). Les variants recombinants du VRS B qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N208D (> 90 000 fois), N208S (> 24 000 fois), K68N:N201S (> 13 000 fois) ou K68N:N208S (> 90 000 fois). Toutes les substitutions associées à une résistance identifiées parmi les variants d'échappement neutralisants étaient situées dans le domaine de liaison au nirsévimab (acides aminés 62-69 et 196-212) et ont montré qu'elles réduisaient l'affinité de liaison à la protéine F du VRS.
Dans des études cliniques
Dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, aucune substitution connue associée à une résistance au nirsévimab avec une fréquence ≥25 % n'a été détectée à aucun moment de l'échantillonnage. Le test phénotypique de nouvelles substitutions est toujours en cours.
Dans l'étude D5290C00003 (sujets ayant reçu une dose unique de 50 mg de Beyfortus), 2 des 40 sujets présentant des infections à VRS correspondant à l'une des définitions de cas avaient une variante contenant des substitutions associées à une résistance au nirsevimab. Les deux sujets ont reçu moins que la dose recommandée de nirsevimab et présentaient des variants du VRS B avec les substitutions simultanées I64T+K68E+I206M+Q209R ou une substitution N208S. Les substitutions I64T, K68E et N208S présentent individuellement une sensibilité réduite au nirsevimab (respectivement > 496 fois, > 283 fois et > 387 fois la variation). Aucun sujet du groupe placebo ne présentait d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Dans l'étude MELODY, un variant du VRS B avec la substitution du site de liaison L204S (pas de données phénotypiques) a été détecté en même temps que les substitutions I206M+Q209R+S211N (< 5 fois) avec une fréquence de ≥25 % chez un sujet recevant Beyfortus jusqu'au jour 150. Un variant du VRS B avec les substitutions I64T+K68E (> 280 fois) à une fréquence < 25 % a été détecté chez un sujet recevant du Beyfortus jusqu'au jour 150.
Le nirsévimab a conservé une activité contre le VRS recombinant porteur des substitutions associées à une résistance au palivizumab identifiées dans les études d'épidémiologie moléculaire et dans les variants d'échappement neutralisants du palivizumab. Il est possible que des variants résistants au nirsévimab présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine F du VRS.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire), une corrélation positive a été observée entre une aire sous la courbe (ASC) sérique (basée sur la clairance à la visite initiale) supérieure à 12,8 mg*jour/ml et une incidence d'IVRI VRS PCM inférieure. La posologie recommandée, à savoir l'administration d'une dose de 50 mg ou 100 mg en injection intramusculaire chez les nourrissons au cours de leur première saison de VRS et d'une dose de 200 mg en injection intramusculaire chez les enfants avant leur deuxième saison de VRS, a été retenue sur la base de ces résultats.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'emploi du Beyfortus ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (étude D5290C00003 étude MELODY) pour la prophylaxie des IVRI VRS PCM chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS. La sécurité de l'emploi et la pharmacocinétique du Beyfortus ont également été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus palivizumab (étude MEDLEY) chez des nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) et des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative avant leur première et leur deuxième saisons de VRS.
De plus, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique du Beyfortus ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à dose unique (MUSIC), menée sur des enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois.
Efficacité contre une IVRI VRS PCM, une IVRI VRS PCM avec hospitalisation, et une IVRI VRS PCM très sévère chez des nourrissons nés à terme et prématurés (études D5290C00003 et MELODY) - première saison de VRS
Dans l'étude D5290C00003, un total de 1453 nourrissons grands prématurés et prématurés moyens (AG ≥29 à < 35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de 50 mg de Beyfortus ou un placebo. Lors de la randomisation, 20,3 % étaient d'AG ≥29 à < 32 semaines; 79,7 % étaient d'AG ≥32 à < 35 semaines; 52,4 % étaient de sexe masculin; 72,2 % étaient de type caucasien; 17,6 % étaient d'origine africaine; 1,0 % étaient d'origine asiatique; 59,5 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 2,80 mois (intervalle: 0,1 à 11,9 mois); 17,3 % avaient ≤1,0 mois; 53,2 % avaient ≤3,0 mois; 32,6 % avaient > 3,0 à ≤6,0 mois, et 14,2 % avaient > 6,0 mois.
Dans l'étude MELODY (cohorte primaire), un total de 1490 nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de Beyfortus (50 mg de Beyfortus pour un poids < 5 kg ou 100 mg de Beyfortus pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou un placebo. Lors de la randomisation, 14,0 % étaient d'AG ≥35 à < 37 semaines; 86,0 % étaient d'AG ≥37 semaines; 51,6 % étaient de sexe masculin; 53,5 % étaient de type caucasien; 28,4 % étaient d'origine africaine; 3,6 % étaient d'origine asiatique; 40,0 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 2,6 mois (intervalle: 0,03 à 11,10 mois); 24,5 % ≤1,0 mois; 57,9 % avaient ≤3,0 mois; 32,1 % avaient > 3,0 à ≤6,0 mois, et 10,0 % avaient > 6,0 mois.
Les études ont exclu les nourrissons/jeunes enfants présentant des antécédents de trouble pulmonaire chronique/dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale (à l'exception des nourrissons/jeunes enfants présentant une cardiopathie congénitale non compliquée).
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre le groupe Beyfortus et le groupe placebo dans les deux études.
Le critère d'évaluation principal pour les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire) était l'incidence des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une prise en charge médicale (incluant les hospitalisations) causées par le VRS avec confirmation par RT-PCR (IVRI VRS PCM), principalement définies comme bronchiolite ou pneumonie, dans les 150 jours suivant l'administration. Une IVRI est définie par l'observation de l'un des signes suivants à l'examen physique indiquant une atteinte des voies respiratoires inférieures (ex. ronchi, râles, crépitations ou sibilances), et d'au moins un signe de sévérité clinique (augmentation de la fréquence respiratoire, hypoxémie, insuffisance hypoxique ou respiratoire aiguë, survenue d'une apnée, battement des ailes du nez, tirage, gémissements expiratoires ou déshydratation due à la dyspnée).
Dans chacune des deux études, Beyfortus a montré une efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS (tableau 2).
Tableau 2: Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire)

a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo. Multiplicité prédéfinie contrôlée.
Les résultats des analyses de sous-groupe du critère d'évaluation principal de l'efficacité par âge gestationnel, sexe, origine ethnique et région étaient cohérents avec ceux de la population générale.
L'incidence de l'hospitalisation chez les nourrissons atteints d'une IVRI VRS PCM a été évaluée. Une hospitalisation due à une VRS était définie comme une hospitalisation due à une IVRI avec un test VRS positif ou une détérioration de l'état respiratoire et un test VRS positif chez un patient déjà hospitalisé. Une IVRI VRS PCM très sévère était définie comme une IVRI VRS PCM avec hospitalisation et la nécessité d'un traitement par oxygène ou d'une hydratation par voie intraveineuse (IV).
L'efficacité de Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire) chez des nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS contre une IVRI VRS PCM avec hospitalisation est résumée dans le tableau 3.
Tableau 3: Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire)

a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo.
b Multiplicité prédéfinie contrôlée; p < 0,001.
Efficacité contre l'IVRI VRS PCM chez les nourrissons et les enfants susceptibles de développer une infection sévère par le VRS (MEDLEY et MUSIC) (déterminée par extrapolation, voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»)
Dans l'étude MEDLEY, un total de 925 nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale et des nourrissons prématurés d'AG < 35 semaines, ont été randomisés à l'entrée dans leur première saison de VRS. Les nourrissons ont reçu une dose unique en IM (2:1) de Beyfortus (50 mg de Beyfortus pour un poids < 5 kg ou 100 mg de Beyfortus pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo ou de 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Lors de la randomisation, 21,6 % étaient d'AG < 29 semaines; 21,5 % étaient d'AG ≥29 à < 32 semaines; 41,9 % étaient d'AG ≥32 à < 35 semaines; 14,9 % étaient d'AG ≥35 semaines. Parmi ces nourrissons, 23,6 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique; 11,2 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale; 53,5 % étaient de sexe masculin; 79,2 % étaient de type caucasien; 9,5 % étaient d'origine africaine; 5,4 % étaient d'origine asiatique; 56,5 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 3,46 mois (intervalle: 0,07 à 12,25 mois); 11,4 % étaient âgés de ≤1,0 mois; 45,2 % étaient âgés de ≤3,0 mois; 33,6 % étaient âgés de > 3,0 mois à ≤6,0 mois, et 21,2 % étaient âgés de > 6,0 mois.
Les enfants âgés de ≤24 mois présentant un risque élevé d'infection sévère par le VRS car ils sont porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale sont restés dans l'étude pour une deuxième saison de VRS. Les enfants qui ont reçu du Beyfortus pendant leur première saison de VRS ont reçu une deuxième dose unique de 200 mg de Beyfortus avant leur deuxième saison de VRS (180), suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo. Les enfants qui ont reçu du palivizumab pendant leur première saison de VRS ont été randomisés pour recevoir soit du Beyfortus, soit du palivizumab, selon un ratio 1:1, avant leur deuxième saison de VRS. Les enfants du groupe Beyfortus (40) ont reçu une dose unique de 200 mg, suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo. Les enfants du groupe palivizumab (42) ont reçu 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Parmi ces enfants, 72,1 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique et 30,9 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale; 57,6 % étaient de sexe masculin; 85,9 % étaient de type caucasien; 4,6 % étaient d'origine africaine; 5,7 % étaient d'origine asiatique; et 2,3 % pesaient < 7 kg. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre les groupes (Beyfortus/Beyfortus, Palivizumab/Beyfortus et Palivizumab/Palivizumab).
L'efficacité du Beyfortus chez des nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) et des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale ou des enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale âgés de ≤ 24 mois avant leur première et leur deuxième saisons de VRS est extrapolée à partir de l'efficacité du Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Dans l'étude MEDLEY, l'incidence de l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration était de 0,6 % (4/616) dans le groupe Beyfortus et de 1,0 % (3/309) dans le groupe palivizumab. Aucun cas d'IVRI VRS PCM n'est survenu jusqu'à 150 jours après le traitement par Beyfortus ou palivizumab lors de la deuxième saison de VRS.
Dans l'étude MUSIC, l'efficacité chez 100 nourrissons et enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois ayant reçu la dose recommandée de Beyfortus est extrapolée à partir de l'efficacité du Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»). L'étude comprenait des patients souffrant d'au moins une des maladies suivantes: immunodéficience (combinée, anticorps ou autre étiologie) (33); corticothérapie systémique à haute dose (29); traitement par chimiothérapie immunosuppressive (20); transplantation d'organe ou de moelle osseuse (16); autre thérapie immunosuppressive (15) et infection par le VIH (8).
Durée de la protection
D'après les données cliniques et pharmacocinétiques, la durée de protection conférée par le nirsévimab est d'au moins 5 mois.