Composition

Principes actifs
Latanoprost et nétarsudil (sous forme de nétarsudil dimésylate)
Excipients
Chlorure de benzalkonium (0,2 mg/mL), le mannitol (E421), l’acide borique (E284), l’hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Roclanda est indiqué pour la réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome primitif à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire et chez lesquels une monothérapie par prostaglandines ne permet pas de réduire suffisamment la PIO.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Roclanda ne doit être instauré que par un ophtalmologiste ou un professionnel de santé qualifié en ophtalmologie.
Posologie usuelle (Utilisation chez les adultes et les sujets âgés)
La posologie recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser une instillation d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) chaque jour.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Roclanda chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Prise retardée
Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l’instillation le soir suivant.
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
Les données sur les interactions potentielles spécifiques de l’association latanoprost + nétarsudil sont décrites à « Interactions ». Si l’association latanoprost + nétarsudil doit être utilisée de manière concomitante avec d’autres médicaments ophtalmiques topiques, l’administration de chaque médicament doit être espacée d’au moins cinq minutes. En raison des propriétés vasodilatatrices du nétarsudil, les autres collyres doivent être administrée avant l’association latanoprost + nétarsudil. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation de l’association latanoprost + nétarsudil et peuvent être remises 15 minutes après l’administration (voir « Mises en garde et précautions »).
Comme pour tout collyre, afin de réduire une possible absorption systémique, une pression du sac lacrymal (occlusion ponctuelle) au niveau du canthus interne, pendant une minute, est recommandée après chaque instillation. Cette pression doit être réalisée immédiatement après l’instillation de chaque goutte.
Il convient d’éviter que l’embout du flacon n’entre en contact avec l’œil, les tissus voisins, les doigts ou toute autre surface afin d’éviter la contamination de la solution. L’utilisation de solutions contaminées peut entraîner de graves lésions oculaires et une perte de vision subséquente.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à « Composition ».

Mises en garde et précautions

Pigmentation de l’iris
Le latanoprost est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification permanente de la couleur de l’œil. Le traitement d’un seul œil peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
Il n’a pas été démontré que l’augmentation de la pigmentation de l’iris entraînait des séquelles cliniques néfastes, et le traitement par les médicaments contenant du latanoprost peut être poursuivi en cas de pigmentation de l’iris. Cependant, les patients devront être suivis régulièrement et si le contexte clinique l’impose, le traitement par les médicaments contenant du latanoprost pourra être arrêté.
Glaucome
L'expérience est limitée concernant l'emploi de latanoprost dans les glaucomes d'origine inflammatoire, les glaucomes néovasculaires, les glaucomes à angle fermé ou congénitaux. Seule une expérience limitée existe chez les patients pseudophaques présentant un glaucome à angle ouvert et un glaucome pigmentaire.
Latanoprost a un effet faible ou inexistant sur la pupille, mais aucune expérience n'est actuellement disponible dans le cas du glaucome aigu à angle fermé. En conséquence, latanoprost doit être utilisé avec prudence dans ces situations jusqu'à ce que l'expérience soit suffisante.
Opérations de la cataracte
Seules des données limitées sont disponibles sur l'emploi de latanoprost en phase périopératoire d'opérations de la cataracte. Latanoprost doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Kératite herpétique
Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique. Ils doivent être évités en cas de kératite à Herpes simplex actif ou chez les patients ayant des antécédents de kératites herpétiques récurrentes, en particulier associées à la prise d’analogues de prostaglandines.
Risque d’œdème maculaire
Des cas d’œdème maculaire ont été rapportés avec les médicaments contenant du latanoprost, principalement chez des patients aphaques, chez des patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure, porteurs d’un implant en chambre antérieure ou chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde (tels que la rétinopathie diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne). Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
Risque d’iritis/uvéite
Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus prédisposant aux iritis/uvéites.
Exacerbation de l’asthme
L’expérience du latanoprost chez les patients asthmatiques est limitée, toutefois des cas d’exacerbation de l’asthme et/ou de dyspnée ont été rapportés après commercialisation. Le traitement doit être utilisé avec prudence chez ces patients jusqu’à ce que l’expérience de l’association soit suffisante.
Modification de la coloration de la peau périorbitaire
Une modification de la coloration de la peau périorbitaire a été observée avec les médicaments contenant du latanoprost, la majorité des cas reportés concernant des patients japonais. À ce jour, l’expérience montre que cette modification de la coloration de la peau périorbitaire n’est pas définitive et même, que dans certains cas, elle est réversible alors que le traitement par latanoprost est poursuivi.
Modifications des cils
Le traitement par les médicaments contenant du latanoprost est susceptible de modifier progressivement les cils et le duvet palpébral de l’œil traité et de ses contours. Ces modifications incluent des cils ou un duvet plus longs, plus épais, plus pigmentés, en nombre plus important et une pousse mal orientée des cils. Les modifications des cils sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Ce médicament contient 0,007 mg de chlorure de benzalkonium par d’une goutte (0,035 mL) équivalent à 0,2 mg/mL.
Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut provoquer unecoloration des lentilles de contact. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée.
Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.
L’efficacité de Roclanda n’a pas été étudiée au-delà de 12 mois.

Interactions

Des études d’interaction invitro ont montré que le mélange de collyres contenant du thiomersal avec l’association latanoprost + nétarsudil entraîne un précipité. Les autres collyres doivent être administrées à au moins cinq minutes d’intervalle (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
Des études invitro ont indiqué que le nétarsudil peut inhiber les isœnzymes du CYP450 dans la cornée ; cependant, il n’a pas été observé jusqu’à présent de signes cliniques d’interactions pharmacocinétiques au niveau local.
Des élévations paradoxales de la PIO ont été rapportées suite à l’administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plus de deux prostaglandines, analogues de prostaglandines, ou dérivés de prostaglandines n’est pas recommandée.
Des études cliniques ont montré que l'effet hypotenseur du latanoprost sur la pression intraoculaire était renforcé par les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (timolol), les agonistes adrénergiques (dipivéfrine), les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (acétazolamide), et au moins partiellement renforcé par les agonistes cholinergiques (pilocarpine). Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été étudiée.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données ou bien celles-ci sont limitées concernant l’utilisation de l’association latanoprost + nétarsudil chez la femme enceinte.
Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir « Pharmacocinétique »). Les études effectuées chez l’animal portant sur l’administration de nétarsudil par voie intraveineuse n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, à des expositions cliniquement pertinentes (voir « Données précliniques »).
Le latanoprost possède des effets pharmacologiques potentiellement délétères sur la grossesse et/ou chez le fœtus/le nouveau-né (voir « Données précliniques »).
Par conséquent, l’association latanoprost + nétarsudil ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le nétarsudil/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucun effet sur le nouveau-né ou le nourrisson allaité n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil des femmes qui allaitent devrait être négligeable, toutefois aucune donnée clinique pertinente n’est disponible (voir « Pharmacocinétique »). Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Roclanda en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données relatives aux effets du nétarsudil sur la fertilité de l’homme ou de la femme. Toutefois, aucun effet n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir « Pharmacocinétique »). Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet du latanoprost sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir « Données précliniques »).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rien n’indique à ce jour que l’aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise de Roclanda. Si une vision trouble transitoire survient au moment de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable oculaire le plus fréquent est l’hyperhémie conjonctivale, qui a été signalée chez 46 % des patients. D’autres effets indésirables oculaires rapportés comprennent : une douleur au site d’instillation (14 %), une cornée verticillée (12 %), un prurit oculaire (7 %).
La majorité des effets indésirables rapportés dans les études cliniques utilisant Roclanda étaient oculaires, de gravité légère à modérée. D’après les études cliniques, une hyperhémie conjonctivale, rapportée chez environ 46 % des patients, a entraîné un arrêt du traitement chez 4,9 % des patients.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’administration de l’association latanoprost + nétarsudil une fois par jour, au cours des essais cliniques et de la phase de pharmacovigilance post-commercialisation relative aux composants individuels, le latanoprost et le nétarsudil.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).

1 Voir la rubrique Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires pour de plus amples informations
2 Effet indésirable supplémentaire observé avec le latanoprost en monothérapie
3 Effet indésirable supplémentaire observé avec le nétarsudil en monothérapie
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Hyperhémie conjonctivale
L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’association latanoprost + nétarsudil dans les études cliniques était l’hyperhémie conjonctivale, et a été attribué à l’effet vasodilatateur des inhibiteurs de la Rho-kinase. L’hyperhémie conjonctivale était généralement d’intensité légère et sporadique. Toutefois, une hyperhémie modérée ou sévère a entraîné l’interruption du traitement pour une proportion relativement faible de sujets (5,0 % dans les études cliniques de phase III).
Cornée verticillée
Une cornée verticillée a été observée chez environ 13 % des patients dans les études cliniques contrôlées de phase III. La cornée verticillée survenue chez les patients traités par le latanoprost + nétarsudil a été observée pour la première fois après 4 semaines d’administration quotidienne. Cette réaction n’a entraîné aucune anomalie fonctionnelle apparente de la vision chez les patients. La majorité des cornées verticillées se sont résolues après l’interruption du traitement. L’incidence d’une cornée verticillée était plus élevée dans certaines sous-populations : les personnes âgées (≥ 65 ans) par rapport aux personnes plus jeunes (18,8 % contre 11,5 %), les hommes par rapport aux femmes (18,8 % contre 13,0 %) et les personnes d’origine caucasienne par rapport aux personnes d’autres origines (21,7 % contre 2,5 %).
Pigmentation de l’iris
Roclanda contient du latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α. La majeure partie des effets indésirables associés au latanoprost sont de nature oculaire. Dans une étude de sécurité du latanoprost sur 5 ans, 33 % des patients ont développé une pigmentation de l’iris (voir « Mises en garde et précautions »).
Ce changement de couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris de plusieurs couleurs, c’est à dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron ou vert-marron. Dans les études cliniques portant sur le latanoprost, ce changement de couleur des yeux débute en général dans les 8 premiers mois du traitement, rarement lors de la deuxième ou troisième année, et n’a pas été observé après la quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation de l’iris diminue avec le temps et est stable pendant cinq ans. Les effets de l’augmentation pigmentaire au-delà de cinq ans n’ont pas été évalués. La modification de la couleur de l’iris est discrète dans la majorité des cas et souvent, n’est pas observée cliniquement. Chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs, l’incidence a été de 7 à 85 %, l’incidence la plus élevée ayant été observée chez les patients ayant l’iris de couleur jaune-marron. Chez les patients ayant des yeux bleus de couleur uniforme, aucun changement de couleur n’a été observé et chez les patients ayant des yeux de couleur uniforme gris, verts ou marron, ces changements de couleur ont été rarement observés.
La modification de la couleur de l’iris est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Généralement, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie dans les yeux concernés, et l’iris peut devenir, totalement ou partiellement, brun plus foncé. Aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été associé à aucun symptôme ni modification pathologique dans les études cliniques menées jusqu’à ce jour.
Ni les naevi, ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement. Aucune accumulation de pigment dans le trabeculum ou en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée lors des études cliniques.
Populations particulières
Sujets âgés
À l’exception de la cornée verticillée (voir ci-dessus), aucune différence dans le profil de sécurité de l’association latanoprost + nétarsudil n’a été mise en évidence entre les sujets de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
L’exposition systémique au composant nétarsudil de l’association latanoprost + nétarsudil après administration locale par voie oculaire s’est avérée négligeable.
En dehors d’une irritation oculaire et d’une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire n’est connu pour être dû à un surdosage en latanoprost.
Traitement
En cas d’ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles : un flacon contient 125 microgrammes de latanoprost. Plus de 90 % du principe actif est métabolisé lors du premier passage hépatique. La perfusion intraveineuse de latanoprost chez des volontaires sains à la dose de 3 microgrammes/kg n’a entraîné l’apparition d’aucun symptôme, mais les doses comprises entre 5,5 et 10 microgrammes/kg ont provoqué des nausées, des douleurs abdominales, des sensations vertigineuses, une fatigue, des bouffées vasomotrices et des sueurs. Chez le singe, le latanoprost a été perfusé par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 500 microgrammes/kg, sans effet notable sur le système cardio-vasculaire.
L’administration intraveineuse de latanoprost chez le singe a été associée à une bronchoconstriction transitoire. Aucune bronchoconstriction n’a toutefois été observée chez les patients présentant un asthme modéré après l’administration locale par voie oculaire du latanoprost, à une dose égale à sept fois la dose thérapeutique de latanoprost.
En cas de surdosage topique de l’association latanoprost + nétarsudil, les yeux peuvent être rincés à l’eau du robinet. La prise en charge d’un surdosage repose sur des mesures symptomatiques et d’accompagnement.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmologiques, antiglaucomateux et myotiques,
Code ATC
S01EE51
Mécanisme d’action
Roclanda contient deux substances actives : le latanoprost et le nétarsudil. Ces deux composants réduisent la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Bien que le latanoprost et le nétarsudil réduisent tous deux la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse, leurs mécanismes d’action sont différents.
Des études chez l’animal et chez l’homme semblent indiquer que le principal mécanisme d’action du nétarsudil, un inhibiteur de Rho-kinase, est l’augmentation de l’écoulement par la voie trabéculaire. Ces études suggèrent également que le nétarsudil abaisse la PIO en réduisant la pression veineuse épisclérale.
Des études chez l’animal et chez l’homme indiquent que le principal mécanisme d’action du latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéosclérale, même s’il a été rapporté chez l’homme une augmentation de la facilité d’écoulement par les voies usuelles (diminution de la résistance).
Pharmacodynamique
Voir « Mécanisme d’action »
Efficacité clinique
Roclanda a été évalué dans 3 études cliniques multicentriques de phase III, randomisées et en double aveugle, conduites auprès de 1 686 patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire. Les études 301 et 302 ont été menées chez des patients ayant une PIO < 36 mmHg et ont comparé l’effet en termes de réduction de la PIO de l’association latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour, à ceux obtenus lors de l’administration individuelle du nétarsudil 0,02 % une fois par jour et du latanoprost 0,005 % une fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois pour l’étude 301 et de 3 mois pour l’étude 302. L’âge médian des participants à l’étude était de 66 ans (entre 18 et 99 ans). L’étude 303 a évalué l’efficacité hypotensive oculaire de l’association latanoprost + nétarsudil par rapport à Ganfort® (bimatoprost 0,03 %/timolol 0,5 %). La durée du traitement était de 6 mois.
Les études 301 et 302 ont été conçues pour montrer la supériorité de l’association latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour le soir par rapport à ses composants individuels, le nétarsudil 0,02 % une fois par jour et le latanoprost 0,005 % une fois par jour. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés), déterminée pour chacune des 9 mesures réalisées à 8 h, 10 h et 16 h, le jour 15, le jour 43 et le jour 90. L’effet de l’association latanoprost + nétarsudil, en termes de réduction de la PIO moyenne était supérieur de 1 à 3 mmHg à l’effet d’une monothérapie de nétarsudil 0,02 % ou de latanoprost 0,005 % pendant 3 mois (Figures 1 et 2). Dans l’étude 301, les réductions de la PIO étaient maintenues, montrant la supériorité statistique de l’association latanoprost + nétarsudil pendant la période de traitement de 12 mois. Dans tous les cas, les différences au niveau de la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) étaient cliniquement pertinentes et statistiquement significatives (p < 0,0001) jusqu’au mois 3. Environ 30 % des patients inclus dans les études de phase III avaient une PIO ≥ 27 mmHg à l’inclusion (132, 136 et 143 patients respectivement dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil, par latanoprost et par nétarsudil). Chez ces patients, il a été observé avec l’association latanoprost + nétarsudil une efficacité hypotonisante significativement supérieure à celle de ses composants individuels à tous les temps de mesure. Dans les deux études, le médicament en association a induit une réduction supplémentaire de la PIO de 1,7 mmHg à 3,7 mmHg par rapport au latanoprost en monothérapie et de 3,4 mmHg à 5,9 mmHg par rapport au nétarsudil en monothérapie.
Figure 1 : Étude 301 - PIO moyenne (mmHg) par groupe de traitement et différence entre les traitements au niveau de la PIO moyenne

À chaque temps de mesure après l’inclusion, la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) a été obtenue à l’aide d’une analyse de covariance ajustée selon la PIO à l’inclusion et portait sur les données observées chez tous les patients randomisés (238 dans le groupe latanoprost + nétarsudil, 244 dans le groupe nétarsudil, 236 dans le groupe latanoprost).
Figure 2 : Étude 302 - PIO moyenne (mmHg) par groupe de traitement et différence entre les traitements au niveau de la PIO moyenne

À chaque temps de mesure après l’inclusion, la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) a été obtenue à l’aide d’une analyse de covariance ajustée selon la PIO à l’inclusion et portait sur les données observées chez tous les patients randomisés (245 dans le groupe latanoprost + nétarsudil, 255 dans le groupe nétarsudil, 250 dans le groupe latanoprost).
Environ 67 % des patients inclus dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil des études de phase III étaient d’origine caucasienne et 30 % étaient d’origine africaine ou afro-américaine. Plus de la moitié d’entre eux avaient 65 ans ou plus. À l’exception de l’incidence de la cornée verticillée (voir « Effets indésirables »), aucune autre différence en ce qui concerne le profil de sécurité n’a été observée selon les origines ethniques ou les tranches d’âge.
Dans les études 301 et 302, les taux de participation des patients jusqu’à la fin de l’étude étaient plus faibles dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil que dans le groupe de traitement par latanoprost. Les taux d’arrêt du traitement au mois 3 en raison d’événements indésirables étaient de 8,7 % dans les groupes nétarsudil + latanoprost combinés contre 7,6 % dans les groupes nétarsudil combinés et 1,0 % dans les groupes latanoprost combinés. Dans l’étude, les taux d’arrêt du traitement au mois 12 en raison d’événements indésirables étaient de 19,7 % dans le groupe de traitement par latanoprost + nétarsudil contre 21,7 % dans le groupe nétarsudil et 1,7 % dans le groupe latanoprost. La majorité des arrêts du traitement étaient associés à des événements indésirables oculaires. L’événement indésirable le plus fréquemment signalé associé à un arrêt du traitement dans le groupe latanoprost + nétarsudil était l’hyperhémie conjonctivale (7,6 % au mois 12). La majorité des événements indésirables oculaires signalés avec l’association latanoprost + nétarsudil étaient d’intensité légère.
L’étude 303 était une étude prospective, en double aveugle, randomisée, multicentrique, avec comparateur actif, à groupes parallèles, d’une durée de 6 mois, évaluant la sécurité d’emploi et l’efficacité hypotensive oculaire de l’association latanoprost + nétarsudil par rapport à l’association bimatoprost + timolol chez 430 patients atteints d’une pression intraoculaire élevée. Les patients ont été affectés aléatoirement à un schéma thérapeutique à dose fixe programmé d’une goutte de latanoprost + nétarsudil (218 patients), une fois par jour (1x/j) chaque soir dans les deux yeux ou d’une goutte du comparateur bimatoprost + timolol (212 patients), 1x/j chaque soir dans les deux yeux pendant environ 180 jours après une période de sevrage.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la comparaison de l’association latanoprost + nétarsudil à l’association bimatoprost + timolol sur la PIO moyenne aux temps de mesure spécifiés de la semaine 2, de la semaine 6 et du mois 3. L’analyse principale a été effectuée chez la population ITT (en intention de traiter) avec une imputation par la méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCCM). Cette analyse a démontré la non-infériorité clinique de la solution ophtalmique latanoprost + nétarsudil, par rapport à bimatoprost + timolol, administrée 1x/j chez la population ITT, la limite supérieure des IC à 95 % se situant autour de la différence (latanoprost + nétarsudil – bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg sur l’ensemble des 9 temps de mesure et ≤ 1,0 mmHg à la majorité (6 sur 9) des temps de mesure entre la semaine 2 et le mois 3, répondant ainsi aux critères de succès. Le seuil de non-infériorité clinique de l’association latanoprost + nétarsudil 1x/j par rapport à bimatoprost + timolol 1x/j (différence entre groupes ≤ 1,5 mmHg) a été démontré chez la population PP (per protocol) à 8 des 9 temps de mesure (8 h, 10 h et 16 h) de la semaine 2 jusqu’au mois 3, en utilisant la méthode MCCM. Toutefois, la non-infériorité clinique n’a pas été globalement satisfaite dans la mesure où, au temps de mesure de 8 h de la semaine 6, la limite supérieure de l’IC à 95 % était de 1,55. Globalement, une réduction similaire de la PIO moyenne d’environ 9,5 mmHg a été observée sur l’ensemble de la journée, entre les deux groupes de traitement, latanoprost + nétarsudil et bimatoprost + timolol.
Le taux global d’arrêt du traitement à l’étude en raison d’événements indésirables émergeant du traitement (EIET) était de 11,2 %. Davantage de patients dans le groupe de traitement latanoprost + nétarsudil 1x/j ont arrêté le traitement à l’étude en raison d’un EIET (20,2 %) par rapport au groupe bimatoprost + timolol 1x/j (1,9 %), et la majorité des EIET entraînant un arrêt du traitement était des EIET oculaires. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté dans les groupes de traitement, et le profil de sécurité demeure cohérent avec le profil connu de l’association latanoprost + nétarsudil, et/ou du latanoprost ou du nétarsudil seul.
L’efficacité et la sécurité de l’association latanoprost + nétarsudil chez les patients présentant une atteinte de l’épithélium cornéen ou des pathologies oculaires comorbides, comme une pseudœxfoliation ou le syndrome de dispersion pigmentaire, n’ont pas été établies.

Pharmacocinétique

Absorption
Le latanoprost (poids moléculaire : 432,58) est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance active pénétrant dans l’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Les études conduites chez l’homme ont montré que le pic de concentration dans l’humeur aqueuse est atteint environ deux heures après administration locale.
Les expositions systémiques au nétarsudil et à son métabolite actif, AR-13503, ont été évaluées chez 18 sujets sains après administration locale de nétarsudil 200 microgrammes/mL une fois par jour (une goutte dans chaque œil le matin) pendant 8 jours. Aucune concentration plasmatique quantifiable de nétarsudil [limite inférieure de quantification (LIQ) 0,100 ng/mL] n’a été observée après l’administration des gouttes le 1er jour et le 8e jour. Une seule concentration plasmatique de 0,11 ng/mL du métabolite actif a été observée chez un sujet le 8e jour, 8 heures après l’administration des gouttes.
Distribution
Après administration locale chez le singe, le latanoprost est principalement distribué dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières. Seule une quantité infime atteint le segment postérieur.
Métabolisme
Après administration locale par voie oculaire, le nétarsudil est métabolisé dans l’œil par les estérases en un métabolite actif, AR-13503.
L’acide de latanoprost n’est pratiquement pas métabolisé dans l’œil. Le métabolisme est principalement hépatique. La demi-vie plasmatique chez l’homme est de 17 minutes.
Élimination
Les études chez l’animal ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites de l’acide de latanoprost, le 1,2-dinor et le 1,2,3,4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l’urine.

Données précliniques

Netarsudil
Les données non cliniques sur le nétarsudil issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
Génotoxicité
Le test de mutation génique sur bactéries et le test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris ont révélé que le nétarsudil n’est pas mutagène. Le test des micronoyaux chez le rat ont révélé que le nétarsudil n’est pas génotoxique.
Carcinogénicité
Aucune étude de longue durée chez l’animal n’a été effectuée pour évaluer le potentiel cancérogène du nétarsudil.
Toxicité sur la reproduction
L’administration intraveineuse de nétarsudil à des rates et des lapines gravides pendant l’organogenèse n’a pas produit d’effets indésirables sur l’embryon et le fœtus à des expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez des rates gravides, l’administration de doses égales à 0,1 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet indésirable sur la mère ou l’embryon et le fœtus, alors que l’administration de doses supérieures ou égales à 0,3 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des pertes post implantatoires et une réduction de la viabilité fœtale. Chez des lapines gravides, l’administration de doses égales à 3 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet sur la mère ou l’embryon et le fœtus, alors que l’administration de doses égales à 5 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des pertes post implantatoires et une diminution du poids fœtal.
Autres données
Un test de phototoxicité invitro modifié 3T3 NRU-PT, dont la longueur d’onde a été étendue pour inclure la lumière UVB, a révélé qu’un effet phototoxique ne peut être exclus pour le nétarsudil et son métabolite actif AR-13503.
Latanoprost
Les toxicités oculaire et systémique du latanoprost ont été étudiées chez plusieurs espèces animales. Le latanoprost est généralement bien toléré, avec une marge de sécurité d’au moins 1 000 entre la dose thérapeutique administrée par voie oculaire et la toxicité systémique. De fortes doses de latanoprost, équivalentes à environ 100fois la dose thérapeutique/kg de poids corporel, administrées par voie intraveineuse à des singes non anesthésiés, ont provoqué une augmentation de la fréquence respiratoire des animaux. Celle-ci est probablement due à une bronchoconstriction de courte durée. Les études chez l’animal n’ont pas révélé d’action sensibilisante du latanoprost.
Toxicité en cas d’administration répétée
Aucun effet toxique n’a été détecté dans l’œil à des doses allant jusqu’à 100 microgrammes/œil/jour chez le lapin ou le singe (la dose thérapeutique est environ 1,5 microgramme/œil/jour). Chez le singe, toutefois, il a été montré que le latanoprost induisait une augmentation de la pigmentation de l’iris. Le mécanisme conduisant à une augmentation de la pigmentation semble être une stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes de l’iris, sans prolifération des mélanocytes. La modification de la couleur de l’iris peut être permanente.
Lors des études de toxicité oculaire chronique, le latanoprost administré à la dose de 6 microgrammes/œil/jour a été associé à une augmentation de la fente palpébrale. Cet effet est réversible et se produit à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Il n’a pas été observé chez l’homme.
Génotoxicité
Les tests de mutation réverse sur bactéries, les tests de mutation génique sur cellules de lymphome de souris, ainsi que le test des micronoyaux chez la souris, se sont révélés négatifs avec le latanoprost. Des aberrations chromosomiques ont été observées invitro sur des lymphocytes humains. Des effets similaires ont été notés avec une prostaglandine naturelle, la prostaglandine F2α, ce qui indique un effet de classe.
D’autres études de mutagénèse, concernant la synthèse non programmée d’ADN invitro/invivo chez le rat, ont été négatives et montrent que le latanoprost n’a pas d’action mutagène. Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont également été négatives.
Carcinogénicité
Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont été négatives.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé lors des études chez l’animal. Dans l’étude d’embryotoxicité chez le rat, aucun effet embryotoxique n’a été observé après administration intraveineuse de latanoprost (aux doses de 5, 50 et 250 microgrammes/kg/jour). Toutefois, le latanoprost a induit un effet embryo-létal chez le lapin à des doses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour.
La dose de 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique) a entraîné une toxicité embryo-fœtale significative, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements, ainsi que par une diminution du poids fœtal.
Aucun potentiel tératogène n’a été détecté.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Stabilité après ouverture
À utiliser dans les 4 semaines après ouverture. Conserver le récipient fermé.
Remarques particulières concernant le stockage
Flacon non ouvert : Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Flacon ouvert : Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

69043 (Swissmedic)

Présentation

Roclanda est conditionné dans des flacons transparents en polyéthylène basse densité (2,5 mL dans un récipient de 4 mL) avec embout blanc opaque en polyéthylène basse densité, munis de bouchons à vis blancs opaques en polypropylène et d’une bague d’inviolabilité.
Présentations : 1 flacon à 2,5 mL (B)
3 flacons à 2,5 mL (B)

Titulaire de l’autorisation

Santen SA, Genève

Mise à jour de l’information

Juin 2023