Données précliniques

Netarsudil
Les données non cliniques sur le nétarsudil issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
Génotoxicité
Le test de mutation génique sur bactéries et le test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris ont révélé que le nétarsudil n’est pas mutagène. Le test des micronoyaux chez le rat ont révélé que le nétarsudil n’est pas génotoxique.
Carcinogénicité
Aucune étude de longue durée chez l’animal n’a été effectuée pour évaluer le potentiel cancérogène du nétarsudil.
Toxicité sur la reproduction
L’administration intraveineuse de nétarsudil à des rates et des lapines gravides pendant l’organogenèse n’a pas produit d’effets indésirables sur l’embryon et le fœtus à des expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez des rates gravides, l’administration de doses égales à 0,1 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet indésirable sur la mère ou l’embryon et le fœtus, alors que l’administration de doses supérieures ou égales à 0,3 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des pertes post implantatoires et une réduction de la viabilité fœtale. Chez des lapines gravides, l’administration de doses égales à 3 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet sur la mère ou l’embryon et le fœtus, alors que l’administration de doses égales à 5 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des pertes post implantatoires et une diminution du poids fœtal.
Autres données
Un test de phototoxicité invitro modifié 3T3 NRU-PT, dont la longueur d’onde a été étendue pour inclure la lumière UVB, a révélé qu’un effet phototoxique ne peut être exclus pour le nétarsudil et son métabolite actif AR-13503.
Latanoprost
Les toxicités oculaire et systémique du latanoprost ont été étudiées chez plusieurs espèces animales. Le latanoprost est généralement bien toléré, avec une marge de sécurité d’au moins 1 000 entre la dose thérapeutique administrée par voie oculaire et la toxicité systémique. De fortes doses de latanoprost, équivalentes à environ 100fois la dose thérapeutique/kg de poids corporel, administrées par voie intraveineuse à des singes non anesthésiés, ont provoqué une augmentation de la fréquence respiratoire des animaux. Celle-ci est probablement due à une bronchoconstriction de courte durée. Les études chez l’animal n’ont pas révélé d’action sensibilisante du latanoprost.
Toxicité en cas d’administration répétée
Aucun effet toxique n’a été détecté dans l’œil à des doses allant jusqu’à 100 microgrammes/œil/jour chez le lapin ou le singe (la dose thérapeutique est environ 1,5 microgramme/œil/jour). Chez le singe, toutefois, il a été montré que le latanoprost induisait une augmentation de la pigmentation de l’iris. Le mécanisme conduisant à une augmentation de la pigmentation semble être une stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes de l’iris, sans prolifération des mélanocytes. La modification de la couleur de l’iris peut être permanente.
Lors des études de toxicité oculaire chronique, le latanoprost administré à la dose de 6 microgrammes/œil/jour a été associé à une augmentation de la fente palpébrale. Cet effet est réversible et se produit à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Il n’a pas été observé chez l’homme.
Génotoxicité
Les tests de mutation réverse sur bactéries, les tests de mutation génique sur cellules de lymphome de souris, ainsi que le test des micronoyaux chez la souris, se sont révélés négatifs avec le latanoprost. Des aberrations chromosomiques ont été observées invitro sur des lymphocytes humains. Des effets similaires ont été notés avec une prostaglandine naturelle, la prostaglandine F2α, ce qui indique un effet de classe.
D’autres études de mutagénèse, concernant la synthèse non programmée d’ADN invitro/invivo chez le rat, ont été négatives et montrent que le latanoprost n’a pas d’action mutagène. Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont également été négatives.
Carcinogénicité
Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont été négatives.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé lors des études chez l’animal. Dans l’étude d’embryotoxicité chez le rat, aucun effet embryotoxique n’a été observé après administration intraveineuse de latanoprost (aux doses de 5, 50 et 250 microgrammes/kg/jour). Toutefois, le latanoprost a induit un effet embryo-létal chez le lapin à des doses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour.
La dose de 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique) a entraîné une toxicité embryo-fœtale significative, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements, ainsi que par une diminution du poids fœtal.
Aucun potentiel tératogène n’a été détecté.