Propriétés/Effets

Code ATC
B01AE07 – dabigatran étexilate
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs directs oraux de la thrombine
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement résorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est le principal principe actif plasmatique.
La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran étexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.
Efficacité clinique
Etudes cliniques sur la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire:
La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [évaluation randomisée d'un traitement anticoagulant au long cours]), étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran étexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert (en non aveugle) de warfarine chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et à risque modéré à élevé d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran était non inférieur à la warfarine dans la diminution de l'incidence du critère d'évaluation composite d'accident vasculaire cérébral et d'événements emboliques systémiques (EES).
Dans l'étude RE-LY, 18'113 patients ont été randomisés au total: ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Les proportions de patients ayant un score CHADS2 de 1,2 et ≥3 étaient à peu près identiques. La durée moyenne de traitement au cours de RE-LY était de 20 mois sous dabigatran étexilate à dose fixe sans surveillance des paramètres de coagulation. En plus d'une fibrillation auriculaire non valvulaire établie, p.ex. d'une fibrillation auriculaire chronique ou paroxystique, les patients présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral suivants:
·antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'attaque ischémique transitoire ou d'embolie systémique;
·fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%;
·insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ II selon la NYHA;
·âge ≥75 ans;
·âge ≥65 ans associé à diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.
Pour les patients randomisés dans le groupe traité par warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 67%.
Pour le critère d'évaluation principal, la survenue du premier accident vasculaire cérébral ou de la première embolie systémique, 2,2% d'événements ont été observés avec la posologie de dabigatran étexilate 2× 150 mg, 3,0% d'événements pour celle de dabigatran étexilate 2× 110 mg et 3,4% d'événements pour la warfarine. Risque relatif vs warfarine pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, 0,65 (0,52; 0,81) et pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, 0,89 (0,73; 1,09). Aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc.) n'a été identifié comme ayant un risque relatif différent par rapport à la warfarine.
Les événements hémorragiques étaient de 184,4/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 150 mg, de 163,2/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 110 mg et de 197,5/1000 années-patients pour la warfarine; les événements hémorragiques d'issue fatale étaient de 1,95, 1,66 et 13,1/1000 années-patients. Les événements d'issue fatale étaient de 0,58, 0,59 et 2,2/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie intracrânienne et de 0,68, 0,39 et 0,28/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie gastro-intestinale.
Cette étude a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation auriculaire et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types.
S'agissant de la mortalité toutes causes confondues, l'incidence était de 3,64% pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, de 3,75% pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, et de 4,13% pour la warfarine. La mortalité vasculaire était de 2,28%, 2,43%, 2,69%. En outre, on a établi les incidences suivantes: accident ischémique à 0,86%, 1,28% et 1,14%; accident hémorragique à 0,10%, 0,12% et 0,38%; embolie pulmonaire à 0,15%, 0,12% et 0,10%; infarctus du myocarde à 0,81%, 0,82% et 0,64%.
La dose supérieure de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types par rapport à la warfarine. La dose inférieure de dabigatran entraîne un risque significativement réduit d'hémorragie sévère par rapport à la warfarine.
En plus de l'étude RE-LY, une étude internationale non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données sur l'innocuité et l'efficacité du dabigatran étexilate chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). L'étude a inclu 4859 patients sous dabigatran étexilate (55% des patients étaient traités par 150 mg deux fois par jour, 43% par 110 mg deux fois par jour et 2% par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens ont été respectivement de 1,9 et 1,2. L'incidence des saignements majeurs a été de 0,97 pour 100 années-patients. Des saignements mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec une incidence de 0,46 pour 100 années-patients, des hémorragies intracrâniennes avec une incidence de 0,17 pour 100 années-patients et des hémorragies gastro-intestinales avec une incidence de 0,60 pour 100 années-patients. Un AVC est survenu avec une incidence de 0,65 pour 100 années-patients.
Ces observations réalisées en pratique clinique concordent avec le profil d'innocuité et d'efficacité du dabigatran étexilate établi lors de l'étude RE-LY pour cette indication.
Prise en charge des symptômes gastro-intestinaux:
Dans une étude exploratoire, l'efficacité de deux stratégies de gestion des symptômes gastro-intestinaux a été testée.
Au total n = 1067 patients recevant dabigatran étexilate ont été inclus dans l'étude. Des symptômes gastro-intestinaux sont survenus chez 117 patients, et ils ont été randomisés pour l'un des deux traitements disponibles: (i) prise de dabigatran étexilate dans les 30 minutes suivant un repas et (ii) prise de pantoprazole 40 mg par jour. Au bout de 4 semaines, les symptômes gastro-intestinaux avaient totalement disparu chez 67,2% des patients prenant du pantoprazole et chez 55,9 des patients prenant dabigatran étexilate après un repas.
Ablation par cathéter chez les patients présentant une fibrillation atriale:
Une étude exploratoire multicentrique, prospective, en ouvert, randomisée, dont le critère principal a été évalué de manière centralisée et en aveugle par un comité indépendant (étude RE-CIRCUIT), a été menée chez 704 patients recevant un traitement anticoagulant stable. Cette étude comparait le traitement sans interruption par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour au traitement sans interruption par warfarine ajustée en fonction de l'INR lors de l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale paroxystique ou persistante. Parmi les 704 patients inclus, 317 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par dabigatran et 318 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par warfarine. Tous les patients ont passé une échocardiographie transœsophagienne (ETO) avant l'ablation par cathéter. Le critère d'évaluation principal (événements hémorragiques majeurs définis selon les critères de l'ISTH) est survenu chez 5 patients (1,6%) du groupe dabigatran etexilate et chez 22 patients (6,9%) du groupe warfarine (différence de risque −5,3%; IC 95% −8,4, −2,2; p = 0,0009). Aucun événement de type accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT (critère composite) n'est survenu dans le bras dabigatran etexilate et un événement (AIT) est survenu dans le bras warfarine entre l'ablation et 8 semaines suivant l'ablation.
Dans le groupe dabigatran etexilate, l'incidence combinée d'hémorragies sévères et d'événements thromboemboliques (accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT) était plus faible (5 [1,6%] comparée à 23 [7,2%] patients). Aucune différence n'a été observée concernant l'incidence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'embolies systémiques au cours d'une ablation.
Implantation de stent en intervention coronarienne percutanée (ICP)
Une étude prospective de phase IIIb, randomisée, menée en mode ouvert avec évaluation à l'insu des critères d'évaluation (design PROBE) et visant à comparer une bithérapie par dabigatran étexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrélor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrélor et acide acétylsalicylique été réalisée chez 2725 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et ayant subi une ICP avec implantation de stent (RE-DUAL PCI). Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou des événements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents.
L'incidence du critère d'évaluation primaire a été de 15,4% (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9% (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (HR 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; P <0,0001 pour la non-infériorité et P <0,0001 pour la supériorité) et 20,2% (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 25,7% (196 patients) dans le groupe correspondant avec warfarine (HR 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; P <0,0001 pour la non-infériorité et P = 0,002 pour la supériorité).
Tous les types de saignements graves, y compris les saignements intracrâniens, ont été réduits. L'incidence du critère d'évaluation composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue n'était pas inférieure, dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés, à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7% contre 13,4%; HR 1,04; IC 95%: 0,84, 1,29; P = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait aucune différence statistique dans les composantes individuelles des critères d'évaluation de l'efficacité entre chacun des deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.
Etudes cliniques portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou l'embolie pulmonaire (EP):
Les deux études répétitives multicentriques, randomisées, menées en double aveugle sur des groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II ont fourni la preuve clinique que la TVP et/ou l'EP peuvent être traitées en toute sécurité et efficacité par le dabigatran étexilate. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0) chez des patients atteints de TVP/EP aiguës. L'objectif primaire de ces deux études était de démontrer si le dabigatran étexilate diminuait au moins aussi bien le taux de fréquence du critère d'évaluation principal que la warfarine. Le critère d'évaluation principal était défini comme critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou d'EP et, ce faisant, les décès apparentés au cours de la période de traitement aigu de six mois.
La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6%.
RE-COVER et RE-COVER II, deux études menées sur des patients atteints de TVP et/ou d'EP aiguës qui ont été traités par voie parentérale pendant au moins 5 jours, ont démontré que le traitement par dabigatran étexilate à raison de 150 mg deux fois par jour était non inférieur au traitement par warfarine (valeurs p de non infériorité: RE-COVER p <0,0001, RE-COVER II p = 0,0002). La fréquence des événements hémorragiques (LBE, LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était significativement plus faible que sous warfarine.
On ne dispose pas d'expérience relative au traitement par lyse ou embolectomie.
Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques) jusqu'à la fin du traitement pour les études poolées RE-COVER et RE-COVER II:

Etudes cliniques portant sur la prévention des récidives de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP) et des décès y inhérents:
Selon l'évidence clinique, le dabigatran étexilate constitue une option thérapeutique tolérée et efficace en cas de récidive de TVP et/ou d'EP. Deux études randomisées ont été menées en double aveugle sur deux groupes parallèles de patients ayant été préalablement traités par des inhibiteurs de la coagulation. RE-MEDY, une étude contrôlée contre warfarine, a recruté des patients qui avaient déjà été traités durant 3 à 12 mois et qui devaient poursuivre leur traitement anticoagulatoire alors que RE-SONATE, l'étude contrôlée contre placebo, a recruté des patients qui avaient déjà reçu des antagonistes de la vitamine K depuis 6 à 18 mois.
L'étude RE-MEDY portait sur le traitement au long cours et la prévention de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques récidivantes et avait pour objectif la comparaison de la sécurité et de l'efficacité du dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) administré par voie orale avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0). Au total, 2'866 patients ont été randomisés et 2.856 patients ont été traités. La durée du traitement par dabigatran étexilate était de 6 à 36 mois (médiane – 534,0 jours). Parmi les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0-3,0) était de 60,6%.
RE-MEDY a démontré que le traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur à la warfarine (p = 0,0135 pour la non infériorité). La fréquence des événements hémorragiques (LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate était significativement plus faible que sous warfarine.
Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques) jusqu'à la fin du traitement pour l'étude RE-MEDY:

L'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la TVP et/ou l'EP symptomatiques récidivantes chez les patients qui avaient déjà été traités par un antagoniste de la vitamine K pendant 6 à 18 mois devait élucider dans quelle mesure le dabigatran étexilate était supérieur au placebo. La durée du traitement normalement prévu par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour sans contrôle de la coagulation était de 6 mois.
Au total, 1'353 patients ont été randomisés et 1'343 patients ont été traités.
RE-SONATE a démontré que lors de la prévention des événements TVP/EP, y compris les décès inexpliqués, le dabigatran étexilate était supérieur au placebo et réduisait le risque de 92% pendant la période de traitement (p <0,0001). Toutes les analyses secondaires et les analyses de sensibilité du critère principal d'évaluation et de tous les critères secondaires d'évaluation ont montré la supériorité du dabigatran étexilate par rapport au placebo. Les taux de fréquence des LBE et de l'association LBE/CRBE étaient significativement plus élevés chez les patients traités par dabigatran étexilate que chez les patients du groupe placebo.
L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des événements TVP étaient de 6,9% chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7% dans le bras de l'étude placebo (risque relatif 0,61 (0,42 à 0,88); p = 0,0082).
Analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin du traitement pour l'étude RE-SONATE:

Dans toutes les quatre études portant sur la TVP, tous les groupes de traitement ont montré un faible taux d'infarctus du myocarde. Dans le bras de l'étude warfarine, un patient est décédé de cause cardiaque.
Dans les trois études avec contrôle actif, un taux d'infarctus du myocarde (20; 0,5%) plus élevé a été enregistré chez les patients traités par dabigatran étexilate que dans le groupe warfarine (5; 0,1%).
Dans l'étude RE-SONATE avec le dabigatran étexilate contre placebo, on a observé 1 infarctus du myocarde dans chaque groupe de traitement et, par conséquent, les taux d'infarctus du myocarde étaient les mêmes pour le dabigatran que pour le placebo.
Dans les études RE-COVER, RE-COVER II et RE-MEDY avec contrôle actif, la fréquence de paramètres hépatiques pathologiques éventuels sous dabigatran étexilate était comparable ou plus faible que sous warfarine. Dans l'étude RE-SONATE, les groupes dabigatran et placebo ne se différenciaient pas considérablement sur le plan des paramètres hépatiques pathologiques pouvant présenter une pertinence clinique.