Mises en garde et précautions

Risque hémorragique
Comme avec tous les anticoagulants, la prudence est recommandée avec Dabigatran Spirig HC en cas de risque hémorragique accru.
Au cours du traitement par Dabigatran Spirig HC, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.
Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
En supprimant le traitement par Dabigatran Spirig HC, les patients sont exposés au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. Le traitement par Dabigatran Spirig HC peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind (idarucizumab) si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
Des tests de coagulation, tels que le temps de thrombine (TT) et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) peuvent contribuer à constater un effet excessif du dabigatran.
Le temps de thrombine et la valeur INR (international normalised ratio) sont relativement insensibles au dabigatran et ne conviennent généralement pas à la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran.
Si un TT n'est pas disponible, l'activité anticoagulatoire de Dabigatran Spirig HC peut être déterminée approximativement par un test TTPa.
Un TTPa >80 sec ou 2× LSN est associé à un risque hémorragique accru.
À la posologie thérapeutique recommandée, le dabigatran étexilate prolonge le TTPa et le TT. À la posologie perorale de 150 mg deux fois par jour, le TTPa médian s'élève env. 2 heures après la prise à à peu près le double de la valeur de contrôle au maximum. Douze heures après la dernière dose, le TTPa médian s'élève à un multiple de 1,5 par rapport à la valeur de contrôle. Moins de 10% des patients ont dépassé le double de la valeur de contrôle. Dans l'étude RE-LY, le TTPa médian (10-90 percentiles) au moment du taux plasmatique minimum s'élevait à 52 (40-76) secondes chez les patients qui avaient reçu la dose de 150 mg.
Le tableau 1 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement.
Tableau 1: Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement

La surveillance étroite (signe d'une hémorragie ou anémie) est recommandée durant toute la durée du traitement, surtout lorsque des facteurs de risque associés surviennent.
Tableau 2: Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique: Résultats d'études cliniques

Insuffisance rénale
Les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une exposition accrue au principe actif des patients en insuffisance rénale. Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. Comme dans ce cas l'excrétion de Dabigatran Spirig HC est très retardée, il faut contrôler le patient plusieurs jours pour déceler un éventuel saignement (chute du taux d'Hb, de la tension artérielle).
En outre, la coagulation doit être surveillée. Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du Dabigatran Spirig HC est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
Certains facteurs sont associés à une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (CLCR 30-50 ml/min), l'âge ≥75 ans ou un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants de la P-gp (p.ex. amiodarone ou vérapamil). La présence d'au moins un de ces facteurs peut accroître le risque hémorragique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques de plus de 2 fois la limite supérieure du domaine normal étaient exclus des essais cliniques contrôlés. L'utilisation de Dabigatran Spirig HC chez ce groupe de patients n'est par conséquent pas recommandée.
Chez les patients traités concomitamment par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), le risque d'hémorragie peut être accru.
Utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu
L'utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu peut être envisagée chez les patients qui avant l'instauration du traitement présentent une détermination quantitative du temps de thrombine dans des échantillons plasmatiques dilués, un temps d'écarine ou un TTPa dans le domaine normal des valeurs de laboratoire spécifiques. On ne dispose que d'expérience limitée dans l'utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Si le risque hémorragique augmente (p.ex. en cas de biopsie récente ou d'importante lésion telle qu'une intervention chirurgicale ou un traumatisme, ou d'endocardite bactérienne), une surveillance étroite des signes d'hémorragie ou d'anémie (Hb) est nécessaire et la clairance de la créatinine est à contrôler. Suite à un traumatisme, il convient d'envisager l'arrêt de Dabigatran Spirig HC.
Le traitement concomitant par de l'héparine non fractionnée (à l'exception des doses nécessaires au maintien de la perméabilité des cathéters veineux centraux ou artériels ou pendant une ablation par cathéter en cas de fibrillation auriculaire), des analogues de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire, du fondaparinux, de la désirudine, des thrombolytiques, des antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa, de la ticlopidine, du dextrane, de la sulfinpyrazone, du rivaroxaban, des antiplaquettaires oraux (dont l'acide acétylsalicylique, le clopidogrel et le prasugrel), des AINS et des antagonistes de la vitamine K n'a pas été étudié et augmente probablement le risque hémorragique.
Le risque d'hémorragies graves, y compris d'hémorragies gastro-intestinales, augmente en particulier chez les patients à partir de 75 ans. En cas de suspicion clinique d'hémorragie, des mesures appropriées, comme p.ex. le test de sang occulte dans les selles ou le contrôle du taux d'hémoglobine, doivent être prises.
Glécaprévir/Pibrentasevir
L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
Traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil
La prudence est de mise en cas d'insuffisance rénale modérée et de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil en raison de l'augmentation possible de la concentration plasmatique de dabigatran (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Actes chirurgicaux et interventions
Les patients sous Dabigatran Spirig HC qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par Dabigatran Spirig HC dans le cas d'interventions chirurgicales (voir également «Pharmacocinétique»).
Phase pré-opératoire
Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté avant une intervention invasive ou chirurgicale au moins 24 heures avant l'intervention. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2) ou avant un acte chirurgical important nécessitant une hémostase complète, il faut envisager d'arrêter Dabigatran Spirig HC 2 à 4 jours avant l'intervention. En cas d'insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), le dabigatran doit être arrêté 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure.
L'utilisation de Dabigatran Spirig HC est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée (CLCR <30 ml/min), mais si le patient est tout de même sous traitement, celui-ci doit être arrêté au moins 5 jours avant toute intervention chirurgicale importante.
Si une intervention urgente est nécessaire, l'opération doit être retardée si possible jusqu'à au moins 12 heures après la dernière prise de Dabigatran Spirig HC (pour une cardioversion ou une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire
Les interventions telles qu'une rachianesthésie exigent une fonction hémostatique intacte. La mise en place et le retrait d'un cathéter comportent le même risque d'hémorragie. Si un cathéter spinal ou épidural est en place, ne pas administrer de dabigatran. Le risque d'hématome spinal ou épidural peut être accru en cas de ponction traumatique ou répétée. Après le retrait du cathéter, attendre au moins 2 heures avant la prise de la première dose de Dabigatran Spirig HC. Chez ces patients, des contrôles avec recherche de symptômes neurologiques associés à un hématome spinal ou épidural doivent être effectués fréquemment.
Phase post-opératoire
Le traitement avec Dabigatran Spirig HC peut être repris ou débuté après qu'une hémostase complète a été établie.
Infarctus du myocarde
Le risque d'infarctus absolu maximum a été observé chez les groupes de patients suivants présentant un risque relatif semblable: patients avec infarctus du myocarde préalable, patients ≥65 ans atteints de diabète ou de maladie coronarienne, patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40% ainsi que patients atteints d'insuffisance rénale modérée. En outre, un risque d'infarctus du myocarde accru a été observé chez les patients qui prenaient concomitamment de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.
Embolectomie et traitement thrombolytique
On ne dispose pas de données relatives à l'embolectomie et au traitement thrombolytique par le dabigatran.
Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP)
L'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif.