Effets indésirables

L'innocuité de dabigatran étexilate a été évaluée chez un total de 38'141 patients dans 11 études cliniques dont 23'393 patients ont reçu dabigatran étexilate.
Dans l'ensemble, des effets secondaires sont survenus chez 22% des patients atteints de fibrillation auriculaire et traités pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique (traitement au long cours jusqu'à 3 ans); chez 14% des patients traités pour TVP/EP aiguës (traitement au long cours jusqu'à 6 mois) et chez 15% des patients traités pour récidive de TVP/EP (traitement au long cours jusqu'à 36 mois).
Hémorragie
Le tableau 4 montre les événements hémorragiques (hémorragies graves et total des hémorragies) dans l'étude pivotale portant sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Les hémorragies étaient définies comme étant graves lorsqu'elles remplissaient un ou plusieurs des critères suivants:
les hémorragies se produisant avec une chute du taux d'hémoglobine ≥20 g/l ou exigeant une transfusion d'au moins 2 unités de sang complet ou de concentré érythrocytaire.
Hémorragies symptomatiques dans un domaine critique ou dans un organe: intraoculaires, intracrâniennes, intraspinales ou intramusculaires, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intra-articulaire ou hémorragie péricardique. Des complications hémorragiques telles qu'un syndrome du compartiment, une insuffisance rénale aiguë due à une hypoperfusion et une néphropathie induite par des anticoagulants chez des patients présentant des facteurs de risque ont été rapportées.
Les hémorragies sévères ont été classées comme menaçant le pronostic vital lorsqu'elles remplissaient un ou plusieurs des critères suivants:
hémorragie mortelle; hémorragie intracrânienne symptomatique; chute du taux d'hémoglobine ≥50 g/l; transfusion d'au moins 4 unités de sang complet ou de concentré érythrocytaire; hémorragie accompagnée d'une chute de la tension artérielle nécessitant l'administration intraveineuse de médicaments inotropes; hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale.
Chez les patients randomisés traités par 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes significativement plus faible par rapport à la warfarine (p <0,05) a été observé. En outre, un taux d'hémorragies total plus faible statistiquement significatif a été constaté pour les deux dosages de dabigatran étexilate. Chez les patients randomisés traités par 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies graves significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,81 [p = 0,0027]) a été observé.
Chez les patients randomisés traités par 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus élevé par rapport à la warfarine (proportion du risque 1,47 [p = 0,0008]) a été observé. Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥75 ans. Le bénéfice clinique du dabigatran en ce qui concerne la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique ainsi que le risque plus faible d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine se maintient pour quelques sous-groupes de patients (p.ex. insuffisance rénale, âge, prise concomitante d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine). Le risque d'hémorragies graves est généralement accru dans certains groupes de patients lors du traitement par des inhibiteurs de la coagulation. Un risque supplémentaire à cause d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales existe sous dabigatran. Celles-ci surviennent de façon typique dans les 3 à 6 premiers mois après instauration du traitement par dabigatran.
Dans l'étude RE-LY évaluant la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, 12'091 patients ont été randomisés pour recevoir du dabigatran étexilate. Parmi ceux-ci, 6'076 ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour et 6'015 ont reçu des doses de 110 mg deux fois par jour.
Les patients randomisés recevant 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital, d'accident vasculaire cérébral hémorragique et d'hémorragie intracrânienne significativement plus faible par rapport à la warfarine [p <0,05]. Dans l'ensemble, la fréquence des hémorragies observées avec les deux dosages du dabigatran étexilate était également significativement plus faible sur le plan statistique. Les patients randomisés recevant 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies sévères significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,79, p = 0,0021).
L'analyse de sécurité des études sur le traitement de la TVP/EP aiguë (RE-COVER, RE-COVER II) par dabigatran étexilate a englobé un total de 2553 patients. Tous les patients ont reçu du dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour.
L'évaluation des données poolées a montré que le taux de fréquence des événements hémorragiques suivants chez les patients randomisés dans le bras de l'étude portant sur le dabigatran étexilate était significativement plus faible sur le plan statistique: événements hémorragiques menaçant le pronostic vital (risque relatif 0,60 (0,36, 0,99), événements hémorragiques graves ou cliniquement pertinents (CRBE) (risque relatif 0,56 (0,45, 0,71), tout événement hémorragique (risque relatif 0,67 (0,59, 0,77)).
Tous les taux de fréquence étaient meilleurs que sous warfarine.
Dans les études sur la prévention de la récidive de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE), 2114 patients au total ont reçu du dabigatran étexilate; 552 parmi des 2114 patients ont été repris de l'étude RE-COVER (traitement de la TVP/EP aiguës) dans l'étude RE-MEDY et font par conséquent partie du nombre total tant sur le plan des patients aigus que des patients présentant une récidive. Tous les patients ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
Dans l'étude RE-MEDY, significativement moins d'hémorragies des catégories suivantes sont survenues chez les patients randomisés du bras de l'étude dabigatran étexilate que sous warfarine: événements hémorragiques menaçant le pronostic vital ou cliniquement pertinents (risque relatif 0,55 (0,41, 0,72), p <0,0001) ou tout événement hémorragique (risque relatif 0,71 (0,61, 0,83), p <0,0001).
Dans l'étude RE-SONATE, la fréquence des événements hémorragiques menaçant le pronostic vital était faible: 2 patients atteints d'événements menaçant le pronostic vital (0,3%) sous dabigatran étexilate versus 0 patient (0%) sous placebo. La fréquence des événements hémorragiques menaçant le pronostic vital ou cliniquement pertinents était plus élevée sous dabigatran étexilate que sous placebo (5,3% vs 2,0%).
Les tableaux suivants montrent les réactions indésirables classées par CSY (classe de système d'organes) et termes MedDRA préférés, tels qu'ils ont été communiqués pour tout groupe de traitement par population de toutes les études contrôlées.
Les fréquences correspondent aux catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent: anémie.
Occasionnel: thrombopénie.
Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire:
Occasionnel: hypersensibilité médicamenteuse, y compris urticaire (rare), rash (occasionnel) et prurit (occasionnel), bronchospasme (fréquence indéterminée).
Rare: angioœdème, réaction anaphylactique.
Affections du système nerveux:
Occasionnel: hémorragie intracrânienne.
Affections vasculaires:
Occasionnel: hématome, hémorragie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Fréquent: épistaxis.
Occasionnel: Hémoptysie.
Affections gastro-intestinales:
Fréquent: hémorragie gastro-intestinale, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées.
Occasionnel: ulcère gastro-intestinal, y compris ulcère œsophagien, gastro-œsophagite, reflux gastro-œsophagien, vomissements, dysphagie.
Affections hépatobiliaires:
Occasionnel: fonction hépatique pathologique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnel: hémorragie cutanée.
Fréquence inconnue: alopécie.
Affections musculo-squelettiques:
Occasionnel: hémarthrose.
Affections du rein et des voies urinaires:
Fréquent: hémorragies génito-urologiques.
Fréquence inconnue: néphropathie associée aux anticoagulants.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Rare: hémorragie au site d'injection, hémorragie au site d'un cathéter.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.