Composition

Principes actifs
Somapacitanum*
* Produit par technologie de l'ADN recombinant dans Escherichia coli, avec fixation ultérieure d'une unité de liaison à l'albumine.
Excipients
Histidinum
Mannitolum (E 421)
Poloxamerum 188
Phenolum
Aqua ad iniectabile
Acidum hydrochloridum (pour ajuster le pH)
Natrii hydroxidum (pour ajuster le pH);
La quantité maximale de sodium est de 0.05 mg par ml de solution injectable.

Indications/Possibilités d’emploi

Substitution de l'hormone de croissance endogène (Growth Hormone, GH) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints des troubles de la croissance en raison d'un déficit en hormone de croissance (Growth Hormone Deficiency, GHD) avéré.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par somapacitan doit être instauré et surveillé par des médecins dûment qualifiés et expérimentés dans le diagnostic et le traitement du déficit en GH (par ex. endocrinologues).
Documentation du numéro de lot
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Mode d'administration
Sogroya doit être administré une fois par semaine à une heure quelconque de la journée. Sogroya est injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale, les cuisses, les fesses ou le haut bras. Le site d'injection doit être changé chaque semaine. Pour de plus amples informations, voir «Remarques concernant la manipulation».
L'injection doit être effectuée le même jour de la semaine. Si l'administration n'est pas possible le jour prévu de la semaine, la dose peut être administrée jusqu'à 2 jours avant ou 3 jours après le jour d'administration prévu. Toutefois, un intervalle minimum de 4 jours (96 heures) doit être respecté entre deux doses (voir aussi «Administration manquée» ci-dessous). Ensuite, le schéma posologique habituel doit être repris le prochain jour d'administration prévu.
Pour les stylos disponibles et leurs paliers de dose, voir «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité».
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 0.08 à 0.16 mg/kg/semaine.
Chez les patients naïfs de traitement, le traitement devrait être instauré à la dose de 0.12 mg/kg/semaine et adapté selon les besoins, comme décrit à la section «Ajustement de la posologie».
Chez les patients préalablement traités par GH, la dose initiale de somapacitan devrait s'orienter sur la dose précédemment requise par le patient.
Des doses >0.16 mg/kg/semaine n'ont pas été étudiées.
Ajustement de la posologie
La surveillance du traitement peut se faire en fonction de la vitesse de croissance et des concentrations du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1). Pour ce faire, les échantillons doivent être prélevés 4 jours après l'administration de la dernière dose. La valeur cible pour le SDS (Standard Deviation Score, score de déviation standard) de l'IGF-1 doit se situer dans la plage normale supérieure et ne doit pas dépasser 2 SDS.
En cas d'efficacité insuffisante (augmentation insuffisante des concentrations d'IGF-1, augmentation insuffisante de la vitesse de croissance), la dose peut être augmentée par paliers de 0.02 mg/kg/semaine à des intervalles de 4 à 6 semaines. Toutefois, une dose maximale de 0.16 mg/kg/semaine ne doit pas être dépassée.
En cas de concentrations élevées d'IGF-1 et/ou d'apparition d'effets indésirables graves, la dose de Sogroya peut être ajustée comme suit:
En cas de SDS IGF-1>2, une nouvelle détermination doit d'abord être effectuée 4 à 6 semaines plus tard. Si la valeur reste >2, la dose doit être réduite de 0.02 mg/kg/semaine. Le prochain contrôle de l'IGF-1 doit être effectué 4 à 6 semaines après la réduction de la dose. Si la valeur est toujours >2, la dose doit être encore réduite par paliers de 0.02 mg/kg/semaine. Si le SDS de l'IGF-1 est encore >2 même sous une dose de 0.08 mg/kg, le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement doit être évalué individuellement.
Pendant le traitement à long terme par Sogroya, l'efficacité et la sécurité d'emploi doivent être évaluées à des intervalles de 6 à 12 mois. Pour ce faire, il convient notamment de déterminer la vitesse de croissance et l'IGF-1 ainsi que les taux de glucose.
Durée du traitement
Le traitement par Sogroya doit être arrêté lorsque la taille finale est (presque) atteinte, c.-à-d. lorsque la vitesse de croissance est <2 cm/an, ainsi que lorsque l'âge osseux est >14 ans chez les filles et >16 ans chez les garçons (ce qui correspond à la fin de la fermeture des plaques épiphysaires).
Administration manquée
Si l'on constate dans les trois jours qu'une dose a été oubliée, l'injection doit être rattrapée dès que possible. Dans ce cas, le schéma posologique hebdomadaire habituel peut être poursuivi par la suite, c.-à-d. que le jour habituel de l'injection hebdomadaire peut être maintenu.
Si plus de trois jours se sont écoulés ou que plus d'une dose a été oubliée depuis le jour d'administration prévu, la ou les doses oubliées doivent être omises et la dose suivante doit être administrée le jour d'administration prévu. Le schéma posologique initial peut ensuite être poursuivi.
Modification du jour d'injection
Le jour de la semaine de l'injection peut être changé, dans la mesure où il y a au moins quatre jours (96 heures) entre deux doses. Après avoir choisi un nouveau jour d'administration, le schéma posologique hebdomadaire habituel doit être repris.
Passage d'autres médicaments à base d'hormone de croissance
Le passage d'un autre médicament à base de GH ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté dans le traitement du déficit en hormone de croissance. En cas de passage d'une hormone de croissance administrée quotidiennement à Sogroya une fois par semaine, un jour de la semaine doit d'abord être fixé pour l'administration. La dernière dose du traitement quotidien est alors administrée un jour (ou au moins huit heures) avant l'administration de la première dose de Sogroya.
Les patients qui passent d'un médicament à base de GH administré une fois par semaine à Sogroya sont invités à conserver leur schéma posologique hebdomadaire habituel (c-à-d le jour de la semaine choisi pour l'injection).
Instructions posologiques particulières
Enfants de moins de 3 ans
Pour la sécurité d'emploi et l'efficacité du somapacitan chez les enfants <3 ans, on ne dispose que de données limitées; le somapacitan n'a pas été étudié chez les patients <2.5 ans. C'est pourquoi il n'est pas recommandé d'utiliser ce médicament dans ce groupe d'âge.
Patients âgés
Sogroya est autorisé uniquement pour une utilisation chez les patients pédiatriques.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le somapacitan n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique. Pour les résultats chez l'adulte, voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patients».
En cas d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Toutefois, l'utilisation doit être réalisée avec une prudence particulière et une surveillance régulière de l'IGF-1.
L'administration de Sogroya n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B et C).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le somapacitan n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale; pour les résultats chez l'adulte, voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patients». Une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, mais l'utilisation de Sogroya doit être réalisée avec une prudence particulière (ainsi qu'une surveillance de l'IGF-1, le cas échéant).

Contre-indications

·Remarques concernant une activité tumorale (voir «Mises en garde et précautions»)
·Patients gravement malades présentant une insuffisance respiratoire aiguë ou des complications consécutives à des interventions majeures de chirurgie abdominale ou cardiaque ou à un polytraumatisme
·Syndrome de Bloom
·Anémie de Fanconi
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients

Mises en garde et précautions

Après la fin de la fermeture des plaques épiphysaires, le somapacitan n'est plus efficace pour stimuler la croissance et ne doit plus être utilisé.
Une tumeur intracrânienne doit être inactive et un traitement antitumoral doit être terminé avant le début du traitement par somapacitan. En cas de signes de croissance tumorale, le traitement doit être interrompu.
Des concentrations d'IGF-1 plus élevées ont été observées au début de chaque intervalle posologique sous somapacitan que sous un traitement conventionnel par GH avec des médicaments à base de GH appliquées quotidiennement. En particulier, le dépassement de la limite supérieure de la normale de 2 SDS a été plus fréquent qu'avec le traitement conventionnel. On ne sait pas si cela est associé à des risques à long terme élevés (tels que les tumeurs ou le diabète de type II).
Les risques décrits ci-après ont été observés sous administration d'hormone de croissance recombinante. On peut s'attendre à ce qu'ils s'appliquent de manière similaire au somapacitan. On ne dispose jusqu'à présent que d'une expérience limitée pour le somapacitan seul.
Néoplasies
En principe, les patients sous traitement par somapacitan doivent être surveillés attentivement afin de déceler tout développement éventuel de tumeurs.
Les patients présentant des antécédents de maladies tumorales (y compris des tumeurs intracrâniennes) étaient exclus des études cliniques. Sogroya ne doit donc pas être utilisé chez ces patients pour des raisons de précaution. Si toutefois un traitement doit être instauré, le patient doit être surveillé étroitement pendant le traitement par somapacitan afin de déceler toute récidive éventuelle de la tumeur.
Chez un nombre restreint d'enfants traités par GH, la survenue d'une leucémie a été rapportée. Il n'existe toutefois aucune preuve qu'un traitement par GH augmente l'incidence des leucémies chez les patients ne présentant pas de facteurs prédisposants.
Chez les patients ayant survécu à une maladie maligne pendant l'enfance (appelés «childhood cancer survivors») et traités par hormone de croissance, une légère augmentation globale des néoplasies secondaires a été observée. Il s'agissait le plus souvent de tumeurs intracrâniennes, en particulier de méningiomes. Ces tumeurs ont surtout été observées chez des patients ayant reçu une radiothérapie de la tête pour le traitement de leur première néoplasie.
Hypertension intracrânienne bénigne
En cas de céphalées sévères ou récurrents, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmique afin de détecter un éventuel œdème papillaire. Si la présence d'une stase papillaire est confirmée, le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) doit être envisagé et, le cas échéant, le traitement par hormone de croissance doit être arrêté.
On ne dispose que d'une expérience insuffisante sur la poursuite du traitement chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. En cas de reprise du traitement par hormones de croissance, une surveillance attentive des symptômes éventuels d'une augmentation de la pression intracrânienne est nécessaire.
Troubles du métabolisme du glucose
Un traitement par hormone de croissance peut réduire la sensibilité à l'insuline, en particulier chez les patients prédisposés qui utilisent des doses plus élevées. Par conséquent, une hyperglycémie peut survenir chez les patients dont la capacité de sécrétion d'insuline est insuffisante. En conséquence, une tolérance réduite au glucose non diagnostiquée précédemment ou un diabète sucré manifeste peut survenir au cours du traitement par hormone de croissance. Pour cette raison, la glycémie doit être surveillé régulièrement chez tous les patients traités par hormones de croissance, en particulier chez ceux présentant des facteurs de risque de diabète sucré, p.ex. adiposité, anamnèse familiale positive du diabète ou co-médication avec des corticostéroïdes.
Chez les patients présentant un diabète sucré préexistant ou une tolérance réduite au glucose, le somapacitan doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite du métabolisme du glucose. Au début d'un traitement par hormone de croissance, il peut être nécessaire d'adapter le traitement antidiabétique (voir aussi «Interactions»).
Fonction thyroïdienne
L'hormone de croissance augmente la conversion extra thyroïdienne de la T4 en T3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie latente. Une hypothyroïdie peut se développer, en particulier chez les patients souffrant d'une affection hypophysaire à un stade avancé. Étant donné qu'une hypothyroïdie affecte la réponse à un traitement par hormone de croissance, la fonction thyroïdienne doit être régulièrement contrôlée et, le cas échéant, un traitement de substitution par hormone thyroïdienne doit être instauré.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés sous traitement par GH, en particulier chez les enfants. En cas de troubles abdominaux haut aigus chez un patient sous traitement par Sogroya, il convient d'envisager la possibilité d'une pancréatite.
Insuffisance corticosurrénalienne
Sous traitement par GH, il peut y avoir une réduction de l'activité de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1, une enzyme impliquée dans la synthèse du cortisol. Cela peut démasquer une insuffisance corticosurrénalienne secondaire latente, ce qui peut nécessiter un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Par ailleurs, une augmentation de la dose d'entretien et/ou de la dose de stress peut s'avérer nécessaire après l'instauration du traitement par GH chez les patients déjà sous traitement de substitution par glucocorticoïdes en raison d'une insuffisance corticosurrénalienne connue (voir «Interactions»). Les patients doivent donc être surveillés afin de déceler une diminution des taux de cortisol. Chez les patients présentant une insuffisance corticosurrénalienne connue, il convient de veiller en particulier à la nécessité d'augmenter la dose de glucocorticoïdes.
Modifications du squelette
Une épiphysiolyse de la tête fémorale peut se produire plus souvent chez les patients présentant des troubles endocriniens (tels qu'un déficit en GH). Une maladie de Legg-Calvé-Perthes peut également se manifester plus fréquemment chez les patients de petite taille. Cela peut se traduire par une claudication ou des douleurs de la hanche ou du genou. Les parents doivent être informés de la nécessité de surveiller de tels symptômes et, le cas échéant, les signaler immédiatement au médecin traitant.
Une scoliose peut se manifester ou s'aggraver chez tout enfant en phase de croissance rapide. Étant donné que le somapacitan augmente le taux de croissance, il convient d'être attentif aux éventuels signes d'une scoliose pendant le traitement. Cependant, rien n'indique à ce jour qu'un traitement par l'hormone de croissance augmente l'incidence ou la sévérité d'une scoliose.
Réactions au site d'administration
Dans les études cliniques, des réactions au site d'injection ont été observées chez environ 5% des patients. Celles-ci étaient généralement légères et ont régressé dans la majorité des cas après une courte période. Il s'agissait le plus souvent d'hématomes (3%), de douleurs (1.5%) ou de gonflements (0.8%).
Immunogénicité
Un traitement par hormone de croissance peut entraîner le développement d'anticorps dirigés contre le médicament concerné. Dans l'étude pivot, l'incidence des anticorps n'était pas significativement différente entre le somapacitan et le médicament à base de GH utilisé comme comparateur. La capacité de liaison des anticorps trouvés était faible et aucune influence sur l'efficacité ou la sécurité d'emploi n'était perceptible. Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté. Néanmoins, les anticorps anti-somapacitan doivent être déterminés chez tout patient ne répondant pas au traitement, en plus de la recherche d'autres causes possibles.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves d'hypersensibilité systémique (par ex., anaphylaxie, angio-œdème) ont été rapportées lors de l'utilisation d'autres médicaments à base de GH. En cas de réaction de ce type, l'administration de Sogroya doit être immédiatement arrêtée, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes.
Lipohypertrophie
Si Sogroya est administré pendant une période prolongée au même endroit, une lipohypertrophie peut survenir. Afin de réduire ce risque, il convient de changer régulièrement de site d'injection (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Interaction avec les œstrogènes exogènes
Les œstrogènes exogènes (contenus p.ex. dans les contraceptifs hormonaux combinés) peuvent réduire la concentration d'IGF-1 dans le sérum, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale, et ainsi diminuer l'efficacité d'un traitement par hormone de croissance. Par conséquent, des méthodes non hormonales doivent être utilisées pour la contraception, le cas échéant, et les patientes doivent être conseillées en conséquence.
Affections critiques aiguës
L'utilisation de GH à des doses pharmacologiques a été associée à une mortalité accrue chez les patients atteints d'affections critiques aiguës consécutive à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou dans la région abdominale, à un polytraumatisme ou en cas d'insuffisance respiratoire aiguë (voir «Contre-indications»). Il n'existe aucune donnée concernant un traitement de substitution chez les patients présentant un déficit en GH. Chez les patients traités par Sogroya et atteints d'une affection critique aiguë, le bénéfice attendu de la poursuite du traitement doit être attentivement évalué par rapport au risque potentiel.
Mesures de précaution supplémentaires
En cas d'insuffisance hépatique, l'exposition au somapacitan est augmentée (voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patients»). D'autre part, en cas de troubles de la fonction hépatique, la capacité du foie à sécréter davantage d'IGF-1 après stimulation par la GH est réduite, de sorte que la réponse au traitement peut être réduite. L'administration de Sogroya n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B et C).
Dans une étude contrôlée par placebo chez l'adulte, le passage d'une concentration normale à une concentration élevée de phosphate dans le sérum a été observée plus fréquemment sous somapacitan que sous placebo. Même dans une étude pédiatrique (avec un nombre limité de cas), un tel décalage était plus fréquent sous somapacitan que dans le groupe témoin sous un médicament à base de somatropine administré quotidiennement.
Chez les patients adultes présentant un déficit en GH, on sait que les femmes ont des besoins plus élevés en GH que les hommes. On ne dispose pas à ce jour de données suffisantes sur d'éventuelles différences liées au sexe chez les patientes présentant un déficit en GH infantile après avoir atteint la puberté. Il ne peut toutefois pas être exclu qu'avec une posologie identique, les filles doivent s'attendre à un traitement moins efficace que les garçons après la puberté. Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement la réponse au traitement par GH chez les filles après le début de la puberté.
Dans la population pédiatrique, le somapacitan a été étudié exclusivement chez des patients pédiatriques présentant un déficit en GH (appelé petite taille hypophysaire). Aucune donnée n'est disponible concernant d'autres formes de troubles de la croissance tels que le retard de croissance dû au syndrome de Turner, les troubles de la croissance en cas d'insuffisance rénale chronique, le syndrome de Prader-Willi ou les troubles de la croissance chez les patients présentant un retard de croissance intra-utérin (SGA= Small for Gestational Age). Par conséquent, Sogroya ne doit pas être utilisé dans ces groupes de patients.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec le somapacitan. Les informations suivantes reposent sur l'expérience correspondante avec la GH recombinante administrée quotidiennement. Il faut s'attendre à ce qu'elles s'appliquent également au somapacitan.
Interactions pharmacocinétiques
Influence de l'hormone de croissance sur la pharmacocinétique d'autres substances
Substrats du cytochrome P450
L'élimination des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 peut être accélérée en cas d'administration concomitante d'hormone de croissance, ce qui peut entraîner une baisse des taux plasmatiques de ces substances actives. Cela vaut par ex. pour les corticostéroïdes, les stéroïdes sexuels, les anticonvulsivants ou la ciclosporine. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue.
Interactions pharmacodynamiques
Influence d'autres médicaments sur l'efficacité de l'hormone de croissance
L'efficacité de l'hormone de croissance peut être affectée par des traitements concomitants avec d'autres hormones, par ex., testostérone ou hormones thyroïdiennes.
Influence de l'hormone de croissance sur l'efficacité d'autres médicaments
Glucocorticoïdes
L'hormone de croissance réduit la conversion de la cortisone en cortisol et pourrait révéler une insuffisance corticosurrénalienne secondaire latente ou rendre inefficace un traitement de substitution à faible dose par glucocorticoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).
Antidiabétiques
Chez les diabétiques, une adaptation de la dose du traitement antidiabétique peut être nécessaire en cas d'administration concomitante de somapacitan, car le somacitan peut réduire la sensibilité à l'insuline.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du somapacitan chez les femmes enceintes. Une toxicité sur la reproduction a été démontrée dans les études animales (voir «Données précliniques»). L'utilisation de Sogroya pendant la grossesse n'est donc pas recommandée.
Sogroya ne doit pas être utilisé chez les patientes en âge de procréer sans contraception fiable, en choisissant des méthodes non hormonales (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de poursuite du traitement par Sogroya chez les filles après la ménarche, il convient donc de les conseiller sur les méthodes de contraception non hormonales.
Allaitement
On ne sait pas si le somapacitan et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles issues d'études animales indiquent un passage du somapacitan dans le lait maternel.
Un risque pour les nourrissons allaités ne peut donc pas être exclu.
Il convient de décider si l'allaitement doit être arrêté ou si le traitement par Sogroya doit être arrêté/suspendu. Les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la femme doivent être prises en compte.
Fertilité
Il n'existe aucune expérience clinique sur les effets potentiels du somapacitan sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé dans les études animales (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études correspondantes n'ont pas été effectuées. Cependant, une influence du somapacitan sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'est pas attendue.

Effets indésirables

Concernant les risques graves liés à un traitement par hormone de croissance, nous renvoyons également à la section «Mises en garde et précautions».
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont basés sur les données de sécurité d'emploi issues d'une étude de phase 3 de 52 semaines dans laquelle n=132 patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance (GHD) ont été traités par somapacitan.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques avec le somapacitan étaient céphalées (12%), hypothyroïdie (5%), réactions au site d'injection (5%) et œdème périphérique (3%).
En règle générale, les effets indésirables étaient transitoires.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité (telles qu'éruption cutanée, prurit, urticaire)
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie, insuffisance corticosurrénalienne
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12%)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgies, myalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: œdème périphérique, réactions au site d'injection (p.ex. hématome, douleurs, gonflement; voir aussi «Mises en garde et précautions d'emploi»), fatigue
Occasionnels: lipodystrophie
Déclaration de suspicion d'effets secondaires
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que d'une expérience clinique limitée en cas de surdosage de somapacitan. Un surdosage à court terme peut d'abord entraîner des réactions hypoglycémiques, puis des hyperglycémies. Les valeurs glycémiques basses n'ont pu être détectées que biochimiquement et ont été cliniquement asymptomatiques. En cas de surdosage chronique, les symptômes typiques d'un excès d'hormone de croissance humaine peuvent survenir.

Propriétés/Effets

Code ATC
H01AC07
Mécanisme d'action
Le somapacitan est un dérivé recombinant à longue durée d'action de l'hormone de croissance humaine. Il s'agit de la séquence d'acides aminés de l'hormone de croissance endogène humaine avec une seule substitution (L101C), à laquelle une unité de liaison à l'albumine a été attachée. La liaison réversible à l'albumine endogène ralentit l'élimination du somapacitan et prolonge ainsi la demi-vie et la durée d'action in vivo.
L'unité de liaison à l'albumine (chaîne latérale) est composée d'une unité d'acide gras et d'un espaceur hydrophile lié à la position protéique 101. Le mécanisme d'action du somapacitan est activé directement par le récepteur de l'hormone de croissance et/ou indirectement par l'IGF-1, qui est produit de manière ubiquitaire dans l'organisme, mais principalement dans le foie.
Le somapacitan se répartit dans les épiphyses. Il stimule la croissance en longueur en raison de son effet sur les plaques épiphysaires des os.
Pharmacodynamique
Le somapacitan stimule la croissance en longueur et augmente la vitesse de croissance chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance.
L'administration de somapacitan entraîne une augmentation dose-dépendante de l'IGF-1, un biomarqueur reconnu de l'efficacité d'un traitement par GH. L'état d'équilibre des concentrations d'IGF-1 a été atteint après 1 à 2 doses.
Chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance, le somapacitan a induit une réponse IGF-1 linéaire en fonction de la dose, avec une variation de 0.02 mg/kg entraînant une variation moyenne du score d'écart-type (SDS) de l'IGF-1 de 0.32.

Figure 1: Profils IGF-1 modélisés à l'état d'équilibre du somapacitan et de la somatropine (d'après les données AGHD = Adult Growth Hormone Deficiency (déficit en hormone de croissance chez l'adulte)
Durée de l'intervalle QTc
Aucune étude tQT n'a été effectuée. L'effet potentiel du somapacitan sur la repolarisation cardiaque chez les adultes a été évalué dans une étude de phase 3 à partir d'ECG enregistrés à peu près au moment de la Cmax du somapacitan aux doses thérapeutiques. Il n'y a pas eu de relation entre la modification de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale et la concentration de somapacitan.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'emploi du somapacitan administré une fois par semaine ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique, en ouvert, randomisée, avec contrôle actif et en groupes parallèles (REAL 4) d'une durée de 52 semaines, menée chez n=200 patients pédiatriques prépubères naïfs de tout traitement et présentant un déficit en hormone de croissance. Les patients ont reçu 0.16 mg/kg/semaine de somapacitan une fois par semaine (n=132) ou 0.034 mg/kg/jour de somatropine une fois par jour (n=68).
Y ont été inclus des enfants présentant un deficit avérée en GH (c.-à-d. une petite taille hypophysaire) âgés de 2.5 ans à <10 ans (filles) ou <11 ans (garçons). Les patients présentant d'autres causes de troubles de la croissance étaient exclus de l'étude. Le critère d'inclusion était une vitesse de croissance inférieure au 25e percentile et un SDS IGF-1<-1.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la vitesse de croissance (HV) après 12 mois de traitement. Le critère d'évaluation secondaire essentiel était par ex. la modification du SDS de la taille corporelle par rapport à la valeur initiale.
L'âge moyen au début de l'étude était de 6.4 ans (plage: 2.5 à 11 ans). 25.5% des patients étaient de sexe féminin, 74.5% étaient de sexe masculin. 57% étaient caucasiens, 37% étaient asiatiques. La taille corporelle moyenne était de -2.99 SDS dans le groupe somapacitan et de -3.47 SDS dans le groupe comparateur. La proportion de patients présentant un SDS IGF-1<-2 (c.-à-d. degré de sévérité plus élevé de déficit en GH) était de 42% dans le groupe somapacitan et de 57% dans le groupe comparateur.
Le traitement de 52 semaines par somapacitan a entraîné une croissance en longueur annualisée de 11.2 cm/an. Les patients traités quotidiennement par somatropine ont atteint une croissance en longueur annualisée de 11.7 cm/an après 52 semaines de traitement. La différence de traitement (-0.5; IC à 95% -1.1; 0.2) correspondait au critère prédéterminé de non-infériorité du somapacitan par rapport à la somatropine administrée une fois par jour.
Les résultats pour les principaux critères d'évaluation secondaires étaient cohérents et ont également montré une efficacité comparable du somapacitan et de la somatropine administrée une fois par jour.
En outre, la prolongation d'une étude de phase II portant initialement sur n=59 patients également prépubères et naïfs de traitement présentant un déficit en GH a fourni des données à long terme limitées sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 ans. Ces données limitées indiquent que l'efficacité du somapacitan reste inchangée même en cas d'utilisation prolongée. Même chez les patients qui sont passés d'un médicament à base de somatropine administré une fois par jour au somapacitan après 3 ans, l'efficacité du traitement préalable a pu être maintenue. Après 4 ans de traitement, le SDS moyen de la taille corporelle était de -1.06.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance, le tmax médian était de 8 à 25.5 heures aux doses de 0.02 mg/kg/semaine à 0.16 mg/kg/semaine. L'exposition à l'état d'équilibre a été atteinte après 1 à 2 administrations hebdomadaires.
La biodisponibilité absolue du somapacitan chez les humains n'a pas été étudiée.
Distribution
Le somapacitan se lie en grande partie aux protéines plasmatiques (>99%) et est distribué comme l'albumine, comme on pouvait s'y attendre. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution estimé (V/F) chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance se situait à 1.7 l.
Métabolisme
Le somapacitan est métabolisé de manière prononcée par protéolyse et clivage de la séquence de liaison entre le peptide et l'unité de liaison à l'albumine.
Élimination
Après une dose unique de 0.16 mg/kg/semaine, la demi-vie terminale chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance était de 34 heures.
On a observé peu ou pas d'accumulation (taux d'accumulation moyen: 1 à 2) de somapacitan après administration de doses multiples.
Les données sur l'élimination du somapacitan ne sont disponibles que chez les patients adultes présentant un déficit en GH. Dans ce contexte, sous forme de métabolites, le somapacitan a été éliminé principalement dans l'urine (81%) et dans une moindre mesure (13%) par les fèces. Le somapacitan non modifié n'a pas été détecté dans les urines ni dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du somapacitan après administration sous-cutanée a été étudiée à des doses de 0.02 à 0.16 mg/kg/semaine. Le somapacitan a présenté une pharmacocinétique non linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, le sexe, l'origine ethnique et le poids corporel n'ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du somapacitan chez les patients pédiatriques présentant un déficit en hormone de croissance à une posologie basée sur le poids. Le somapacitan a été administré à des patients pédiatriques pesant jusqu'à 62 kg.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du somapacitan chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique.
Chez l'adulte, une dose de 0.08 mg/kg de somapacitan à l'état d'équilibre a entraîné des expositions plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée; le rapport avec la fonction hépatique normale était de 4.69 pour l'ASC0-168 h et de 3.52 pour la Cmax. Une insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur l'exposition au somapacitan.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du somapacitan chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Chez l'adulte, l'exposition à l'état d'équilibre a été augmentée à une dose de 0.8 mg/kg de somapacitan chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Ceci a été observé en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et chez les patients sous dialyse; dans ce cas, le rapport entre l'ASC0-168h et la fonction rénale normale était respectivement de 1.75 et 1.63. En général, l'exposition au somapacitan a augmenté avec une diminution du GFR.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité ou de développement pré- et postnatal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée avec le somapacitan.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé à une dose entraînant une exposition au moins 5 fois supérieure à l'exposition clinique maximale attendue à 0.16 mg/kg/semaine (chez les patients pédiatriques). Cependant, à toutes les doses administrées, un cycle d'œstral féminin irrégulier a été observé.
En cas d'administration sous-cutanée de doses de somapacitan à des rats et lapins gravides pendant l'organogenèse, qui ont entraîné des expositions 4 à 6 fois supérieures aux expositions attendues à la dose clinique maximale chez les patients pédiatriques de 0.16 mg/kg/semaine, aucun signe d'atteinte fœtale n'a été identifié. À des doses élevées, ayant entraîné une exposition au moins 50 fois supérieure à l'exposition clinique attendue à 0.16 mg/kg/semaine, des os tubulaires courts/courbés/épaissis ont été observés chez les jeunes des rats femelles auxquelles le somapacitan a été administré. De tels résultats chez le rat se sont révélés réversibles après la naissance et sont plutôt considérés comme des malformations mineures que comme des anomalies permanentes.
Dans l'étude portant sur des lapins gravides, l'administration sous-cutanée de somapacitan à toutes les doses a entraîné une diminution de la croissance fœtale. Les effets étaient légers et n'ont pas été considérés comme adverses à la dose la plus faible (exposition environ 4 fois supérieure à l'exposition clinique attendue à 0.16 mg/kg/semaine).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Aucun test de toxicité n'a été réalisée chez des animaux juvéniles car aucun tissu cible spécifique à examiner n'a été identifié dans les études de toxicité pour des patients pédiatriques.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments étant donné qu'aucune étude de compatibilité n'a été faite.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après la première utilisation
Stabilité du stylo entamé: 6 semaines
Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Voir également «Remarques particulières concernant le stockage».
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Avant et après la première utilisation
Conserver au réfrigérateur à 2-8°C avec le capuchon sur le stylo. Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler et ne pas conserver à proximité d'éléments réfrigérants. Ne pas utiliser Sogroya s'il a été congelé. Jeter le stylo prérempli s'il a été conservé à une température supérieure à 30°C. Éviter la chaleur directe ou excessive. Éviter la lumière du soleil.
Si un refroidissement n'est pas possible (par ex. en voyage), Sogroya peut être conservé pendant une période totale de 72 heures (3 jours) à une température allant jusqu'à 30°C. Sogroya doit être remis au réfrigérateur après avoir été conservé à cette température. Si le produit est conservé plusieurs fois en dehors du réfrigérateur puis remis au réfrigérateur, la durée totale de conservation hors du réfrigérateur ne doit pas dépasser 3 jours. Cela doit être surveillé attentivement. Le stylo Sogroya doit être jeté s'il a été conservé pendant plus de 72 heures (3 jours) à une température allant jusqu'à 30°C ou à une période quelconque au-delà de 30°C.
Remarques concernant la manipulation
Pour des informations détaillées, voir Instructions d'utilisation dans l'information destinée aux patients (notice d'emballage).
La date de la première utilisation doit être indiquée dans le champ vide prévu à cet effet sur l'emballage d'origine.
Avant d'utiliser Sogroya, demandez au patient ou à son soignant de lire attentivement les remarques concernant la manipulation contenues dans la notice d'emballage.
Le stylo ne peut être utilisé que par une seule personne.
Sogroya ne doit être utilisé que si la solution est limpide à légèrement brillante, incolore ou légèrement jaunâtre et exempte de particules visibles.
Sogroya peut être administré à l'aide d'aiguilles d'injections d'une longueur maximale de 8 mm. Le stylo est conçu pour être utilisé avec les aiguilles jetables NovoFine® ou NovoTwist®. Les aiguilles d'injection ne sont pas comprises dans l'emballage.
L'aiguille d'injection doit être retirée après chaque injection et éliminée en toute sécurité. Le stylo prérempli Sogroya doit être conservé sans aiguille d'injection fixée. Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour chaque injection afin d'éviter toute contamination.
La cartouche ne doit pas être retirée du stylo prérempli et remplie à nouveau.
Les aiguilles d'injection et autres déchets doivent être éliminés conformément aux dispositions nationales.

Numéro d’autorisation

69063 (Swissmedic)

Présentation

Sogroya 5 mg/1.5 ml somapacitan stylo prérempli (bleu-vert): Emballages de 1 pièce. (A)
Sogroya 10 mg/1.5 ml somapacitan stylo prérempli (jaune): Emballages de 1 pièce. (A)
Sogroya 15 mg/1.5 ml somapacitan stylo prérempli (rouge): Emballages de 1 pièce. (A)
Les aiguilles d'injection ne sont pas fournies dans l'emballage.

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich

Mise à jour de l’information

Décembre 2023