Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ06
Mécanisme d'action
Le zilucoplan inhibe les effets de la protéine C5 du complément par un double mécanisme d'action. Il se lie spécifiquement à C5, inhibant ainsi son clivage par la C5 convertase en C5a et C5b, ce qui entraîne une régulation à la baisse de l'assemblage et de l'activité cytolytique du complexe d'attaque membranaire (CAM). De plus, en se liant à la fraction C5b de C5, le zilucoplan empêche stériquement la liaison de C5b à C6, ce qui empêche l'assemblage et l'activité ultérieurs du CAM, si du C5b est formé.
Pharmacodynamique
L'effet pharmacodynamique du zilucoplan a été analysé par l'aptitude d'inhibition ex vivo de la lyse des globules rouges de mouton (GRm) induite par le complément.
Les données des études de phase II et de phase III démontrent une inhibition rapide, complète (> 95 %) et durable du complément avec le zilucoplan lorsqu'il est dosé conformément au Tableau 1.
Efficacité clinique
L'innocuité et l'efficacité du zilucoplan ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo MG0010 (RAISE) et de l'étude d'extension en ouvert MG0011 (RAISE-XT).
MG0010
Au total, 174 patients ont été inclus, âgés d'au moins 18 ans, présentant une myasthénie auto-immune généralisée (MAg) positive aux anticorps anti-récepteurs à l'acétylcholine, de classe II–IV selon la classification MGFA (légère à sévère), un score des activités de la vie quotidienne (MG-ADL, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) ≥6 et un score quantitatif de la myasthénie (QMG, Quantitative Myasthenia Gravis) ≥12 (voir Tableau 3).
Les patients ont été traités soit par le zilucoplan une fois par jour (dosé conformément au Tableau 1), soit par un placebo. Un traitement standard (SOC, Standard of Care ) stable était autorisé.
Le critère d'évaluation principal était l'évolution du score total MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living Score) entre l'inclusion (change from baseline, CFB) et la semaine 12. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'évolution des scores totaux entre l'inclusion et la semaine 12: score QMG (Quantitative Myasthenia Gravis), score MGC (Myasthenia Gravis Composite) et MG-QoL15r (Myasthenia Gravis Quality of Life).
Tableau 3: Caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion dans l'étude MG0010

La majorité des participants recevaient déjà au début de l'étude un traitement par parasympathomimétiques (84,5 %) corticoïdes systémiques (63,2 %) et immunosuppresseurs (51,1 %).
L'effet du traitement dans le groupe zilucoplan pour les 4 critères d'évaluation a débuté rapidement à la semaine 1, a augmenté jusqu'à la semaine 4 et s'est maintenu jusqu'à la semaine 12.
À la semaine 12, une amélioration cliniquement pertinente et hautement statistiquement significative du score total MG-ADL (Figure 1) et du score total QMG a été observée pour le zilucoplan par rapport au placebo.
Figure 1: Evolution du score total MG-ADL depuis l'inclusion (CFB)

Analyse basée sur un modèle MMRM ANCOVA
Variation cliniquement pertinente= variation de 2 points du score MG-ADL
Le Tableau 4 présente l'évolution entre l'inclusion et la semaine 12 des scores totaux pour MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15r.
Tableau 4: Evolution des scores totaux MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15r entre l'inclusion et la semaine 12

* Analyse basée sur un modèle ANCOVA MMRM
À la semaine 12, la proportion cumulative de patients ayant eu besoin d'un traitement de secours (immunoglobuline G par voie intraveineuse ou échange de plasma) était plus faible dans le groupe zilucoplan (5 %) que dans le groupe placebo (12 %).
MG0011
Deux cents patients ayant participé à une étude de phase II contrôlée par placebo (MG0009) ou l'étude de phase III (MG0010), ont continué dans l'étude de suivi en ouvert MG0011, dans le cadre de laquelle tous les patients recevaient du zilucoplan (dosé conformément au Tableau 1). L'objectif principal était d'obtenir des données de sécurité à long terme et, secondairement, d'observer l'évolution des critères d'efficacité par rapport à l'inclusion des scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15r à la semaine 12 de la phase d'extension en ouvert (correspondant à la semaine 24 de la participation totale à l'étude).
Figure 2: Evolution moyenne du score total MG-ADL entre l'inclusion dans l'étude en double aveugle et la semaine 60

Tableau 5: Evolution moyenne des scores totaux pour MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15r à la semaine 24 (semaine 12 de MG0011) et à la semaine 60 (semaine 48 de MG0011) par rapport à l'inclusion dans l'étude en double aveugle (MG0010)

Analyse basée sur un modèle de régression ANCOVA MMRM où le recours au traitement de secours et l'arrêt sont imputés comme échecs de traitement. Le pire score possible est imputé aux décès (par ex., score de 24 pour MG-ADL).
ET = erreur type