Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du zilucoplan et de ses principaux métabolites circulants (RA102758 et RA103488) ont été étudiées chez des sujets adultes sains et des patients atteints de MAg.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée quotidienne unique et multiple de la dose de zilucoplan recommandée (Tableau 1) chez des sujets sains, le zilucoplan a atteint sa concentration plasmatique maximale généralement entre 3 et 6 heures après administration de la dose.
Dans l'étude MG0010 menée chez des patients atteints de MAg, après une administration sous-cutanée quotidienne répétée de la dose de zilucoplan recommandée, les concentrations plasmatiques de zilucoplan étaient constantes, les concentrations minimales à l'état d'équilibre étant atteintes à la semaine 4 et maintenues jusqu'à la semaine 12.
Les expositions après l'administration sous-cutanée de doses uniques de zilucoplan dans l'abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras étaient comparables.
Distribution
Le zilucoplan et ses deux métabolites principaux sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le volume moyen de distribution pour le zilucoplan (Vc/F) à partir d'une analyse pharmacocinétique de population est de 3,51 L.
Le zilucoplan n'est pas un substrat des transporteurs (P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3).
Métabolisme
Le zilucoplan n'est pas un substrat des principales enzymes CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A). Dans le plasma, deux métabolites principaux, RA103488 et RA102758, ont été détectés. La formation de RA103488 est principalement due au cytochrome CYP450 4F2. RA103488 a une activité pharmacologique similaire à celle du zilucoplan, mais est présent à une concentration beaucoup plus faible par rapport au zilucoplan. La contribution de RA103488 à l'activité pharmacologique est faible. RA102758 est pharmacologiquement inactif.
Élimination
En tant que peptide, le zilucoplan devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques. La demi-vie moyenne d'élimination terminale du plasma était d'environ 172 heures (7 à 8 jours). La demi-vie était de 220 heures et 96 heures pour le métabolite actif (RA103488) et le métabolite inactif majeur (RA102758), respectivement. L'excrétion du zilucoplan et de ses métabolites mesurée dans l'urine et les fèces était négligeable.
Linéarité/non-linéarité
Dans l'analyse pharmacocinétique de population (doses correspondant à 0,05 à 0,6 mg/kg), la pharmacocinétique du zilucoplan se caractérise par une concentration disponible du médicament au niveau de la cible, avec une augmentation de l'exposition inférieure à la proportionnalité des doses en cas de doses croissantes, même après comparaison de l'administration de doses multiples avec des doses uniques.
Anticorps
Les incidences d'anticorps anti-médicament AAM et d'anticorps anti-PEG dans l'étude de phase III chez les patients atteints de MAg étaient comparables entre le groupe de traitement par zilucoplan et le groupe de traitement par le placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
Le statut des anticorps AAM et des anticorps anti-PEG des patients traités par le zilucoplan n'a pas eu d'incidence sur les concentrations de zilucoplan.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les effets de l'insuffisance hépatique modérée sur la pharmacocinétique du zilucoplan et de ses métabolites ont été étudiés dans une étude de phase I en ouvert, où une dose unique de zilucoplan à 0,3 mg/kg a été administrée à des sujets sains et à des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée.
L'exposition systémique au zilucoplan était inférieure de 24 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains, ce qui concorde avec une exposition systémique et une exposition maximale plus élevées pour les deux métabolites chez les sujets présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains. L'exposition maximale au zilucoplan ainsi que la demi-vie terminale étaient comparables dans les deux groupes. Une analyse pharmacodynamique n'a pas identifié de différences significatives dans les taux de complément ou l'inhibition de l'activité du complément entre les deux groupes. Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Troubles de la fonction rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du zilucoplan et de ses métabolites a été étudié dans une étude de phase I en ouvert, où une dose unique de zilucoplan à 0,3 mg/kg a été administrée à des sujets sains et à des sujets atteints d'insuffisance rénale grave.
Sur la base des résultats pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients âgés
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas influencé la pharmacocinétique du zilucoplan. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Groupe ethnique
Dans une étude clinique de phase 1 menée chez des sujets sains caucasiens et japonais, le profil pharmacocinétique du zilucoplan et de ses deux métabolites principaux a été comparé après une dose unique de 0,3 mg/ et après des doses multiples de 0,3 mg/kg pendant 14 jours. Les résultats étaient généralement similaires entre les deux groupes.
L'analyse pharmacocinétique de population a démontré qu'il n'y a pas de différences entre les différentes catégories ethniques (Noirs/Afro-américains, Asiatiques/Japonais et Caucasiens). Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Sexe
Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune différence de pharmacocinétique entre les sexes n'a été observée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Poids
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel exerce une influence significative sur la pharmacocinétique du zilucoplan. La posologie du zilucoplan est basée sur les catégories de poids corporel (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Aucun ajustement posologique supplémentaire n'est nécessaire.