Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD08
Mécanisme d’action
Vildagliptine Metformine NOBEL
Vildagliptine Metformine NOBEL combine deux principes actifs hypoglycémiants aux mécanismes d’action différents afin d’améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints d’un diabète de type 2: la vildagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptylpeptidase-4) et la metformine fait partie de la classe des biguanides.
Vildagliptine
L’administration de vildagliptine provoque une inhibition de l’activité de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation tant à jeun que postprandiale des taux endogènes de deux incrétines, les hormones GLP-1 (glucagonlike peptide 1) et GIP (glucosedependent insulinotropic polypeptide).
Metformine
La metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides. L’effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l’insulino-résistance au niveau hépatique et musculaire.
Pharmacodynamique
Vildagliptine
Par l’augmentation des taux endogènes de ces deux incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante. Le traitement par 50-100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l’HOMAβ (Homeostasis Model Assessmentβ), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d’insuline, ni abaissement de la glycémie.
Avec l’augmentation des taux de GLP-1 endogène, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l’adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
L’augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l’hyperglycémie due à l’augmentation des taux d’hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandiale, entraînant un abaissement de la glycémie.
L’effet connu d’un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 n’est pas observé sous vildagliptine.
Metformine
En présence d’insuline, elle réduit aussi bien le taux de glucose plasmatique basal que postprandial. La metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline et n’entraîne pas d’hypoglycémie en monothérapie.
L’effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
Au niveau hépatique
La production hépatique de glucose est largement responsable de l’hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique du glucose activée par le phénomène de l’insulinorésistance en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse. Elle s’oppose ainsi également à l’action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie à jeun.
Au niveau musculaire
Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l’hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline en stimulant l’activité tyrosinekinase du récepteur de l’insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle augmente la synthèse intracellulaire du glycogène en stimulant une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie postprandiale.
Au niveau intestinal
La metformine ralentit l’absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge en glucose postprandiale.
Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a également des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à des doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit les taux de cholestérol total et de cholestérol LDL, ainsi que celui des triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.
Par ailleurs, elle est dotée de propriétés fibrinolytiques.
Efficacité clinique
Association fixe de vildagliptine et metformine
Il n’existe pas d’études sur l’efficacité clinique d’une association fixe de vildagliptine et metformine. L’efficacité et la sécurité de chacun de ses composants ont déjà été démontrées. L’efficacité et la sécurité en cas d’administration associée des deux composants ont été évaluées lors de deux études cliniques. Ces deux études ont confirmé l’effet bénéfique supplémentaire apporté par la vildagliptine chez les patients dont le diabète de type 2 était mal contrôlé sous traitement par la metformine.
Au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines, menée auprès de patients diabétiques de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous une monothérapie par la metformine à des doses ≥2000 mg, la vildagliptine associée à la metformine a entraîné une baisse du taux d’HbA1c statistiquement plus importante par rapport au groupe sous metformine et placebo (la différence était de -0.7% en moyenne dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine 1 fois par jour et de -1.1% dans celui sous 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour).
L’efficacité de la vildagliptine associée à 1000 mg de metformine, a été évaluée dans une autre étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée totale de 52 semaines (12 semaines pour l’étude principale [n = 132] avec une prolongation de 40 semaines [n = 71]). L’ajout de la vildagliptine (50 mg une fois par jour) à la metformine a entraîné, à la fin des 12 premières semaines de l’étude (taux d’HbA1c moyen à l’inclusion de respectivement 7.7% et 7.9%), une diminution supplémentaire et statistiquement significative du taux moyen d’HbA1c, comparé à sa valeur à l’inclusion (0.55%), par rapport au groupe sous metformine et placebo (+0.1%). Après 52 semaines, la différence moyenne par rapport au taux initial d’HbA1c était statistiquement plus importante et plus marquée dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine plus metformine que dans le groupe sous monothérapie par metformine (la différence entre les groupes était de -1.1%).
Dans une étude sur 24 semaines, la dose de 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1 fois par jour chez des patients dont la glycémie n’était pas contrôlée de manière suffisante sous metformine. Par rapport au taux initial d’HbA1c de 8.4%, la diminution moyenne s’additionnant à celle obtenue sous metformine était de 0.9% sous vildagliptine et de 1.0% sous pioglitazone. Pour un taux initial d’HbA1c > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l’occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu de la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu de la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg. Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu’à deux ans, la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour a été comparée au glimépiride jusqu’à 6 mg 1 fois par jour chez des patients traités par la metformine. Après 2 ans, les taux d’HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l’association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l’association glimépiride/metformine. La variation du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L’incidence des épisodes d’hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe recevant la vildagliptine (2.3%) par rapport au groupe recevant le glimépiride (18.2%).
Au cours d’une étude de 52 semaines menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous metformine, l’addition de vildagliptine 50 mg 2 fois par jour à la metformine a été comparée à l’addition de gliclazide, à une posologie allant jusqu’à 320 mg par jour, à la metformine. Après un an, l’HbA1c avait diminué en moyenne de 0.81% sous l’association vildagliptine/metformine (valeur initiale de l’HbA1c 8.4%) et de 0.85% sous gliclazide/metformine (valeur initiale de l’HbA1c 8.5%); la non-infériorité a été démontrée statistiquement. L’augmentation du poids des patients recevant du gliclazide en plus de la metformine était de 1.4 kg alors que les patients traités par la vildagliptine associée à la metformine enregistraient une prise de poids de 0.1 kg. Dans chacun des deux groupes, cinq patients (1.0%) ont présenté au moins un épisode hypoglycémique.
L’efficacité de l’association à dose fixe de vildagliptine et metformine (titration par paliers jusqu’à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour) a été évaluée au cours d’une étude d’une durée de 24 semaines en traitement initial chez des patients naïfs de ce principe actif. La valeur initiale moyenne de l’HbA1c de 8.6% a été abaissée de -1.82% lors de la prise de 50 mg/1000 mg de vildagliptine/metformine deux fois par jour, de -1.61% lors de la prise de 50 mg/500 mg de vildagliptine/metformine deux fois par jour, de -1.36% lors de la prise de 1000 mg de metformine deux fois par jour et de -1.09% lors de la prise de 50 mg de vildagliptine deux fois par jour. La diminution de l’HbA1c chez les patients qui présentaient des valeurs initiales moyennes de ≥10% était plus élevée.
L’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d’insuline basale ou d’insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l’insuline a significativement diminué le taux d’HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0.72% pour un taux initial moyen d’HbA1c de 8.8%. Dans les sous-groupes traités par l’insuline avec ou sans metformine supplémentaire, la réduction moyenne du taux d’HbA1c, ajustée en fonction du placebo, a été respectivement de -0.63 et -0.84%. Des hypoglycémies sont survenues chez 8.4% des patients traités par la vildagliptine et chez 7.2% des patients traités par placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0.2 kg sous vildagliptine et -0.7 kg sous placebo).
L’efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d’HbA1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de -0.76%, pour un taux initial moyen d’HbA1c de 8.8%.
Vildagliptine
Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des variations moyennes statistiquement significatives de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale (-0.8% et -0.5%, respectivement) et au placebo.
La monothérapie avec la vildagliptine a d’autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n’ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d’un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
Dans une étude au long cours de deux ans, la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour a été comparée au gliclazide jusqu’à 320 mg par jour. Après deux ans, l’HbA1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d’épisodes hypoglycémiques (0.7%) que sous gliclazide (respectivement 1.6 kg et 1.7%) ont été rapportés.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l’effet de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n’a pas été associée à une modification de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L’incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l’étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l’incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l’évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu’il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d’événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l’existence d’un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n’y a pas eu de différence quant à l’efficacité.
Risque cardiovasculaire
Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n’a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les produits de comparaison pour le critère composite d’évaluation d’événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
Les études sur le traitement associé avec la metformine ont été décrites précédemment.
Metformine
L’étude randomisée prospective UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a démontré l’effet bénéfique à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie chez les patients souffrant d’un diabète de type 2. L’analyse des résultats chez les patients en surcharge pondérale traités par la metformine et chez qui le régime alimentaire seul avait échoué, a mis en évidence:
·une diminution significative du risque absolu de complications liées au diabète dans le groupe sous metformine (29.8 événements/1000 patientsannées) par rapport au régime alimentaire seul (43.3 événements/1000 patientsannées) p = 0.0023 et par rapport aux groupes sous traitement associé avec des sulfonylurées (SU) ou sous monothérapie avec de l’insuline (40.1 événements/1000 patientsannées) p = 0.0034;
·une diminution significative du risque absolu de la mortalité liée au diabète: 7.5 événements/1000 patientsannées sous metformine, 12.7 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.017);
·une diminution significative du risque absolu de la mortalité globale: 13.5 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 20.6 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.011), et contre 18.9 événements/1000 patientsannées pour les groupes sous SU associées ou sous monothérapie avec de l’insuline (p = 0.021);
·une diminution significative du risque absolu d’infarctus du myocarde: 11 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 18 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.01).