Pharmacocinétique

Absorption
Association fixe de vildagliptine et metformine
L’alimentation n’influence ni l’importance quantitative ni la vitesse de l’absorption de la vildagliptine. La Cmax et l’ASC de la metformine ont diminué de respectivement 26% et 7% en cas d’administration en même temps que la prise de nourriture, et la résorption de la metformine a été retardée (Tmax, 2.0 à 4.0 h). Ces modifications de la Cmax et de l’ASC sont cohérentes, mais moins marquées que celles observées après prise de metformine seule en même temps que de la nourriture. Les effets de l’alimentation sur la pharmacocinétique des deux composants de l’association fixe de vildagliptine et metformine étaient comparables à ceux observés en cas de prise d’une association libre de vildagliptine et de metformine en même temps que de la nourriture.
Vildagliptine
La vildagliptine est rapidement résorbée, avec une biodisponibilité orale de 85%. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 1 h. L’absorption n’est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n’affecte pas l’exposition totale (ASC).
Metformine
Après administration orale, le Tmax est de 2.5 h et l’absorption est complète après 6 h. On suppose que l’absorption a essentiellement lieu dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d’une dose de 500 mg ou de 850 mg est d’env. 50 à 60% chez une personne en bonne santé. Après la prise orale d’une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax observée n’augmente pas proportionnellement à la dose administrée, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Lors des études cliniques contrôlées, les Cmax observées n’ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
La nourriture diminue et ralentit l’absorption de la metformine. Après administration d’une dose de 850 mg et la prise de nourriture, une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de l’ASC de 25% et un allongement de 35 minutes du Tmax ont été observés. La signification clinique de ces variations est encore inconnue à ce jour.
Distribution
Vildagliptine
La vildagliptine n’est que peu liée aux protéines plasmatiques (9.3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l’état d’équilibre est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
Metformine
La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et est atteint approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 63 à 276 l.
Il n’est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait maternel.
Métabolisme
Vildagliptine
La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d’hydrolyse de l’amide (4% de la dose). La vildagliptine n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
Metformine
Chez l’être humain, la metformine n’est pas métabolisée.
Élimination
Vildagliptine
85% de la dose sont éliminés par voie urinaire et 15% de la dose se retrouvent dans les fèces. La vildagliptine inchangée représente 23% de la dose. La demi-vie d’élimination est d’environ 3 h.
Metformine
La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. La clairance rénale est > 400 ml/min, et donc 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L’élimination s’effectue donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6.5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17.6 heures.
En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s’accumule pas dans l’organisme à la posologie usuelle (1500 à 2000 mg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Vildagliptine
Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine n’a été observée entre les hommes et les femmes.
Troubles de la fonction hépatique
Vildagliptine
L’exposition à la vildagliptine (100 mg) après une dose unique de 100 mg n’était pas augmentée en cas d’insuffisance hépatique légère et modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l’IC à 68%) en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Vildagliptine
Dans une étude pharmacocinétique, l’ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d’un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérée (ClCr entre 30 et < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min) par rapport à l’ASC chez les sujets sains. L’ASC du métabolite LAY151 a augmenté d’un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d’un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Des données limitées de patients atteints d’une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) indiquent que l’exposition à la vildagliptine est similaire à celle observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L’ASC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d’une IRT que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
La vildagliptine a été éliminée de manière limitée par hémodialyse (3% au cours d’une séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures, commencée 4 heures après l’administration).
Metformine
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d’élimination prolongée, avec un risque d’accumulation.
Patients âgés
Vildagliptine
Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les variations d’exposition à la vildagliptine ne sont toutefois pas cliniquement significatives.