Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques d’Amvuttra ont été caractérisées en mesurant les concentrations plasmatiques et urinaires de vutrisiran.
Absorption
Après administration sous-cutanée, le vutrisiran est rapidement absorbé avec un temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale (tmax) de 3,0 heures (intervalle : 2,0 à 6,5). Au schéma posologique recommandé de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée, les concentrations maximales moyennes (% coefficient de variation [% CV]) à l’état d’équilibre (Cmax), et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre 0 et 24 heures (ASC0-24) étaient respectivement de 0,12 μg/mL (64,3 %), et 0,80 μg·h/mL (35,0 %). Il n’y a pas eu d’accumulation de vutrisiran dans le plasma après des administrations trimestrielles répétées.
Distribution
Le vutrisiran se lie à plus de 80 % aux protéines plasmatiques dans la plage de concentrations observées chez l’homme à la dose de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée. La liaison du vutrisiran aux protéines plasmatiques était dépendante de la concentration et diminuait avec l’augmentation des concentrations de vutrisiran (de 78 % à 0,5 µg/mL à 19 % à 50 µg/mL). L’estimation de la population pour le volume apparent de distribution du compartiment central (Vd/F) du vutrisiran chez l’homme était de 10,2 L (% d’erreur standard relative [RSE] = 5,71 %). Le vutrisiran est principalement distribué dans le foie après l’administration sous-cutanée.
Métabolisme
Le vutrisiran est métabolisé par des endonucléases et des exonucléases en courts fragments nucléotidiques de taille variable dans le foie. Il n’y a pas de métabolites majeurs circulant chez l’homme. Des études in vitro indiquent que le vutrisiran n’est pas métabolisé par les enzymes du CYP450.
Élimination
Après l’administration d’une dose unique de 25 mg par voie sous-cutanée, la clairance plasmatique apparente médiane était de 21,4 L/h (intervalle : 19,8 ; 30,0). La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) médiane du vutrisiran était de 5,23 (intervalle : 2,24 ; 6,36) heures. Après l’administration d’une dose unique sous-cutanée de 5 à 300 mg, la fraction moyenne de substance active sous forme inchangée éliminée dans l’urine a varié de 15,4 à 25,4 % et la clairance rénale moyenne a varié de 4,45 à 5,74 L/h pour le vutrisiran.
Linéarité/non-linéarité
Après l’administration de doses sous-cutanées uniques comprises entre 5 et 300 mg, la Cmax du vutrisiran s’est avérée proportionnelle à la dose, tandis que l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration extrapolée à l’infini (ASCinf) et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration jusqu’à la dernière concentration mesurable (ASCdern) étaient légèrement plus que proportionnelles à la dose.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population chez des sujets sains et des patients atteints d’amylose hATTR (n = 202) ont montré une relation dose-dépendante entre les concentrations hépatiques prédites de vutrisiran et les réductions du taux sérique de TTR. Les réductions médianes maximales, minimales et moyennes du taux de TTR prédites par le modèle à l’état d’équilibre étaient respectivement de 88 %, 86 % et 87 %, confirmant une variabilité minimale entre la Cmax et la Cmin pendant l’intervalle d’administration de 3 mois. L’analyse des covariables a indiqué une réduction similaire du taux de TTR chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée ou une insuffisance hépatique légère, ainsi que selon le sexe, l’origine ethnique, la prise antérieure de stabilisateurs de TTR, le génotype (V30M ou non V30M), l’âge et le poids.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe et origine ethnique
Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
Troubles de la fonction hépatique
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.
Patients âgés
Dans l’étude HELIOS-A, 46 patients (38 %) traités par vutrisiran étaient âgés de 65 ans ou plus et parmi ces patients, 7 (5,7 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Il n’y avait pas de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR, entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus.