Données précliniques

L’administration sous-cutanée répétée une fois par mois de vutrisiran à ≥ 30 mg/kg chez le singe a produit les réductions durables attendues du taux de TTR circulant (jusqu’à 99 %) et de la vitamine A (jusqu’à 89 %) sans aucune toxicité apparente.
Après l’administration répétée d’une dose mensuelle pendant une période allant jusqu’à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le singe, les modifications histologiques légères et cohérentes non défavorables dans le foie (hépatocytes, cellules de Kupffer), les reins (tubules rénaux), les ganglions lymphatiques et les sites d’injection (macrophages) ont reflété la distribution et l’accumulation principales du vutrisiran. Cependant, aucune toxicité n’a été identifiée pour une ASC plasmatique jusqu’à 1000 et 3000 fois plus élevée, normalisée à la dose trimestrielle et comparée à l’exposition anticipée à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).
Génotoxicité et carcinogénicité
Le vutrisiran n’a pas montré de potentiel génotoxique in vitro ou in vivo. Des études de carcinogénicité n’ont pas été menées.
Toxicité sur la reproduction
Le vutrisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le rat et le lapin, ce qui limite la prédictivité de ces études. Néanmoins, une dose unique d’un orthologue du vutrisiran spécifique au rat n’a pas eu d’impact sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce dans une étude combinée chez le rat.
Des administrations sous-cutanées hebdomadaires de vutrisiran n’ont pas eu d’effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à plus de 300 fois la DMRH normalisée. Dans une étude embryo-foetale avec administration sous-cutanée quotidienne de vutrisiran chez des rates gravides, des effets indésirables sur le poids corporel maternel, la consommation alimentaire, l’augmentation des naissances prématurées et la perte post-implantation ont été observés avec une dose sans effet nocif observable (DSENO) maternelle de 10 mg/kg/jour qui était plus de 300 fois la DMRH normalisée de 0,005 mg/kg/jour. Sur la base d’une réduction défavorable du poids corporel et de variations squelettiques accrues des fœtus à ≥ 10 mg/kg/jour, la DSENO fœtale du vutrisiran était de 3 mg/kg/jour, soit 97 fois la DMRH normalisée.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapines gravides, aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal n’a été observé à ≤ 30 mg/kg/jour de vutrisiran, soit plus de 1900 fois la DMRH normalisée.
Dans une étude de développement pré-/post-natal, l’administration de vutrisiran par voie sous-cutanée tous les 6 jours n’a eu aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture avec une DSENO de 20 mg/kg, soit plus de 90 fois la DMRH normalisée.