Données précliniques

Dans une étude de distribution chez le rat, des concentrations tissulaires 10 à 30 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques ont été mesurées dans le rein et le foie.
Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80–260 fois plus élevées dans les mesures in vitro et 43 fois dans les mesures in vivo), on a observé un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cœurs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien.
Mutagénicité
La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité tels que le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes in vivo sur le foie de souris avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
Carcinogénicité
Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat avec des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition (ASC) humaine avec une dose de 50 mg) sur deux ans. Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (près de 420 fois l'exposition (ASC) humaine avec une dose de 50 mg) sur deux ans a été réalisée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes avec des doses de l'ordre de 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des souris mâles avec une exposition (ASC) de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et des doses de vildagliptine équivalant à environ 100 fois l'exposition humaine chez les femelles.
Toxicité sur la reproduction
Des études de fertilité ont été effectuées chez le rat avec des doses jusqu'à 200 fois supérieures aux doses administrées à l'homme. Elles n'ont révélé aucune indication d'altération de la fertilité chez les deux sexes ou du développement précoce de l'embryon par la vildagliptine. Aucune malformation n'a été induite par la vildagliptine au cours des études sur le développement embryo-fœtal réalisées chez le rat et le lapin. Une influence sur le poids corporel de la mère et, en partie, du fœtus ainsi qu'un retard d'ossification ont été constatés en cas d'administration de doses maternotoxiques.
Autres données
Dans une étude de toxicité sur 13 semaines effectuée chez le singe Cynomolgus, on a rapporté des lésions cutanées à des doses de ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
Avec 5 mg/kg/j (une exposition (ASC) se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont été observées. Celles-ci étaient réversibles malgré la poursuite du traitement et n'étaient pas associées à des anomalies histopathologiques.
Des desquamations et des exfoliations de la peau, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue avec des atteintes histopathologiques ont été observées avec des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition (ASC) humaine avec la dose de 50 mg).
Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées avec ≥80 mg/kg/j.
Les lésions cutanées étaient réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
Les lésions cutanées n'ont été observées ni chez l'homme, ni chez aucune autre espèce traitée par la vildagliptine.