Pharmacocinétique

Absorption
Le tramétinib est absorbé oralement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique sous forme d'un comprimé de 2 mg s'élève à 72% de celle après une microdose intraveineuse (IV). L'exposition (Cmax et ASC) a augmenté de manière proportionnelle à la dose après administration répétée. Après administration de 2 mg quotidiennement, les valeurs moyennes géométriques de Cmax, ASC(0-τ) et de la concentration avant administration se sont élevées à 22,2 ng/ml, 370 ng × h/ml et respectivement, 12,1 ng/ml, pour un faible rapport pic-vallée (1,8). La variabilité interindividuelle était faible (< 28%). Après administration en association avec le dabrafénib à 150 mg deux fois par jour, les moyennes géométriques de Cmax, d'ASC(0-τ) et de la concentration de tramétinib ont été avant administration de respectivement 22,6 ng/ml, 356 ng × h/ml et 10,9 ng/ml. L'administration d'une dose unique de tramétinib comprimés pelliculés avec un repas très calorique, riche en graisses, a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC de respectivement 70% et 10% par rapport aux valeurs lors d'une prise à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les comprimés pelliculés et la poudre pour solution buvable de tramétinib sont des formes galéniques avec une libération immédiate, qui devrait avoir des effets similaires sur la pharmacocinétique.
Distribution
Le tramétinib se lie à 97,4% aux protéines plasmatiques humaines. Après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg, le tramétinib présente un volume de distribution de 1060 litres.
Métabolisme
Des études in vitro et in vivo ont montré que le tramétinib est métabolisé essentiellement par désacétylation seulement ou avec monooxygénation ou en combinaison avec des voies de biotransformation par glucuronidation. La désacétylation est médiée par des carboxylestérases (à savoir, les carboxylestérases 1b/c et 2) et peut être médiée également par d'autres enzymes hydrolytiques.
Élimination
En cas d'administration répétée d'une dose de 2 mg une fois par jour, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6,0. La demi-vie terminale se situe en moyenne à 127 heures (5,3 jours) après une dose unique. L'équilibre est atteint au jour 15. La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 3,21 l/h.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose récupérée est faible (< 50%) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination.
Le médicament est essentiellement éliminé par voie fécale (≥81% de la radioactivité éliminée), seulement ≤19% dans les urines. Moins de 0,1% de la dose éliminée a été retrouvée sous forme de la substance mère dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique de population et les données d'une étude de pharmacologie clinique sur des patients présentant une fonction hépatique normale ou une augmentation légère, modérée ou sévère de la bilirubine et/ou de l'ASAT (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) montrent que la fonction hépatique influence de manière non significative la clairance orale du tramétinib.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'a vraisemblablement pas d'influence clinique importante sur la pharmacocinétique du tramétinib étant donné la faible élimination rénale de celui-ci. La pharmacocinétique du tramétinib a été examinée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population sur 223 patients avec insuffisance rénale légère et 35 patients avec insuffisance rénale modérée inclus dans des études cliniques. Une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucune influence sur l'exposition au tramétinib (< 6% dans les deux groupes). On ne possède pas de données concernant les patients avec insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du tramétinib.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tramétinib en cas de gliomes et d'autres tumeurs solides a été étudiée chez 244 patients pédiatriques (1 à < 18 ans) après administration unique ou répétée, ajustée selon le poids. Les propriétés pharmacocinétiques (taux d'absorption, rapport des métabolites, clairance du médicament) du tramétinib chez les patients pédiatriques sont comparables à celles des patients adultes. Il a été établi que le poids influence la clairance orale du tramétinib. Les expositions pharmacocinétiques du tramétinib à la dose ajustée au poids corporel recommandée, chez les patients pédiatriques se situaient dans la plage des expositions observées chez l'adulte.