Propriétés/Effets

Code ATC
L01EC02
Mécanisme d'action
Tafinlar en monothérapie
Le dabrafénib est un puissant inhibiteur sélectif, compétitif de l'ATP, des kinases RAF, avec des valeurs de CI50 de 0,65, 0,5 et 1,84 nM pour les enzymes BRAF V600E, BRAF V600K et BRAF V600D. Des mutations oncogènes de BRAF entraînent une activation constitutive de la cascade de transduction du signal RAS/RAF/MEK/ERK, stimulant la croissance de cellules tumorales. Des mutations BRAF sont observées très fréquemment dans certaines sortes de cancers, notamment dans environ 50% de tous les mélanomes. La mutation BRAF V600E, la plus fréquemment observée, représente environ 90% des mutations BRAF observées chez des patients atteints de mélanome. On trouve en outre une série de substitutions plus rares, p.ex. les mutations V600K, V600D, V600G, V600M et V600R.
De surcroît, le dabrafénib inhibe les enzymes BRAF et CRAF de type sauvage avec des valeurs de CI50 de 3,2 et 5,0 nM. Le dabrafénib inhibe in vitro et in vivo la croissance cellulaire de mélanome positif à la mutation BRAF V600.
Dans des lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600, la suppression par le dabrafénib d'un biomarqueur pharmacodynamique en aval (ERK phosphorylée) a été démontrée in vitro et dans des modèles animaux.
Chez des participants atteints d'un mélanome positif à la mutation BRAF V600, l'administration de dabrafénib a entraîné l'inhibition de la phosphorylation d'ERK dans les cellules tumorales par rapport à la valeur mesurée avant le traitement.
Tafinlar en association avec le tramétinib - mélanome métastatique et NSCLC
Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation et de l'activité des kinases MEK 1 et MEK 2 (MEK = kinases régulées par des signaux extracellulaires, activées par un mitogène). Les protéines MEK sont des composants critiques de la voie des kinases régulées par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK).
Le tramétinib et le dabrafénib inhibent les deux kinases MEK et BRAF au sein de cette chaîne de transduction de signal; la combinaison des deux principes actifs conduit à une inhibition efficace, double de la chaîne de transduction de signal. L'association de tramétinib et de dabrafénib s'est révélée synergique pour les lignées cellulaires de mélanome et de NSCLC porteurs de la mutation BRAF V600 in vitro et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome porteur de la mutation BRAF V600.
Étude MEK111054
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT > 60 ms dans les cas les plus défavorables a été observé chez 3% des patients traités par Tafinlar (dont un cas > 500 ms dans la population totale pour l'analyse des données de sécurité).
Le potentiel du dabrafénib d'allongement de l'intervalle QT a été évalué dans le cadre d'une étude portant spécifiquement sur l'intervalle QT sous administration répétée. Une dose suprathérapeutique de 300 mg de dabrafénib a été administrée deux fois par jour aux 32 participants atteints de tumeurs porteuses de la mutation V600 du gène BRAF. Aucun effet cliniquement significatif du dabrafénib ou des métabolites du dabrafénib sur l'intervalle QTc n'a été observé.
Dans les cas défavorables, des allongements de l'intervalle QTc de plus de 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3% des patients traités par le dabrafénib (dans un cas > 500 ms dans la population intégrée pour l'analyse des données de sécurité). Dans l'étude de phase III MEK115306, le cas défavorable d'un allongement de l'intervalle QTcB > 500 ms ne s'est présenté chez aucun des patients traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib; l'intervalle QTcB a été allongé de plus de 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 1% (3/209) des patients. Dans l'étude de phase III MEK116513, quatre patients (1%) traités par le tramétinib en association avec le dabrafénib ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms). Deux de ces patients ont présenté un allongement du QTcB de grade 3 (> 500 ms) qui représentait simultanément une augmentation > 60 ms par rapport à la valeur initiale.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Tafinlar en monothérapie
L'efficacité de Tafinlar dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique exprimant la mutation BRAF V600 a été examinée dans 3 études (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] et BRF113710 [BREAK-2]) chez des patients porteurs de la mutation BRAF-V600E et/ou BRAF V600K. L'étude pivot BREAK-3 a été exclusivement réalisée chez des patients porteurs de la mutation V600E. Dans ces études, 402 patients au total porteurs de la mutation BRAF V600E et 49 patients porteurs de la mutation BRAF V600K ont été inclus. Selon les résultats des études de phase II, en présence d'une mutation V600K, l'efficacité est plus faible que sur les tumeurs positives à la mutation V600E.
L'efficacité de Tafinlar chez des patients prétraités avec un inhibiteur de la protéine kinase n'a pas été étudiée.
Patients non traités préalablement (résultats de l'étude de phase III BREAK-3)
L'efficacité et la sécurité de Tafinlar ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte (BREAK 3) comparant Tafinlar à la dacarbazine (DTIC) chez des patients atteints de mélanome avancé (non résécable, stade III) ou métastatique (stade IV) positif à la mutation BRAF V600E et non traités préalablement.
L'objectif principal de l'étude consistait à évaluer l'efficacité de Tafinlar par rapport à celle de la DTIC en termes de survie sans progression (progression-free survival, PFS). Après la première confirmation radiographique indépendante d'une progression, les patients du bras DTIC ont pu recevoir Tafinlar. Les caractéristiques à l'inclusion ont été réparties de manière homogène entre les groupes de traitement. 60% des patients étaient de sexe masculin, 99,6% de type caucasien; l'âge médian était de 52 ans, 21% étant âgés de ≥65 ans; 98,4% avaient un indice ECOG de 0 ou 1 et 97% avaient un cancer métastatique.
L'analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu'au 19 décembre 2011 montrait une amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30; IC à 95% 0,18, 0,51; p < 0,0001). Les résultats d'efficacité d'une analyse post hoc avec 6 mois supplémentaires de suivi sont résumés dans le tableau 5. La survie globale (OS) d'une autre analyse post-hoc reposant sur les données recueillies le 18 décembre 2012 est présentée dans le tableau 6 et dans la figure 1.
Tableau 6: Efficacité chez des patients non traités préalablement selon les médecins-investigateurs (étude BREAK-3, 25 juin 2012)

Au 25 juin 2012, date de collecte des données, 35 participants sur 63 (55,6%), randomisés pour recevoir de la DTIC, sont passés dans le groupe sous Tafinlar. La PFS médiane après le changement de groupe de traitement a été de 4,4 mois.
Tableau 7: Données de survie de l'analyse post hoc (18 décembre 2012).

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (BREAK-3) (18 décembre 2012)

Patients avec métastases cérébrales (résultats de l'étude de phase II BREAK-MB)
BREAK-MB était une étude multicentrique, ouverte de phase II, composée de deux cohortes, conçue pour évaluer la réponse intracrânienne à Tafinlar chez les patients de l'étude atteints de mélanome confirmé histologiquement (stade IV) avec métastases cérébrales et une mutation de BRAF (V600E ou V600K). Les participants à l'étude ont été inclus dans la cohorte A (sujets n'ayant pas reçu de traitement local préalable pour les métastases cérébrales) ou dans la cohorte B (sujets ayant reçu un traitement local préalable pour les métastases cérébrales).
Le critère primaire de cette étude était le taux de réponse intracrânienne global (Overall Intracranial Response Rate, OIRR), évalué par les médecins-investigateurs, dans la population présentant la mutation V600E. L'OIRR confirmé ainsi que d'autres résultats relatifs à l'efficacité sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8: Données sur l'efficacité chez des patients présentant des métastases cérébrales (étude BREAK-MB)

Patients non traités préalablement ou ayant connu un échec avec au moins un traitement systémique antérieur (résultats de la phase II [BREAK-2])
L'étude BRF113710 (BREAK-2) était une étude multicentrique à un seul bras, portant sur 92 sujets atteints d'un mélanome métastatique (stade IV) avec une mutation BRAF-V600E ou V600K confirmée.
Le taux de réponse confirmé évalué par les médecins-investigateurs chez des patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600E (n = 76) était de 59% (IC à 95%: 48,2; 70,3) et la durée médiane de la réponse était de 5,2 mois (IC à 95%: 3,9; non évaluable), sur la base d'un temps de suivi d'observation médian de 6,5 mois depuis le début du traitement. Chez les patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation BRAF V600K (n = 16), le taux de réponse était de 13% (2 patients sur 16) (IC à 95%: 0,0; 28,7), avec une durée médiane de réponse de 5,3 mois (IC à 95%: 3,7; 6,8).
Tafinlar en association avec le tramétinib
L'efficacité et la sécurité de la dose de Tafinlar recommandée (150 mg deux fois par jour) en association avec le tramétinib (2 mg une fois par jour) pour le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation BRAF-V600 ont été évaluées dans deux études pivots de phase III.
Dans une étude précoce, l'association de Tafinlar 150 mg deux fois par jour et de tramétinib 2 mg une fois par jour a montré une activité clinique limitée chez un petit nombre (26) de patients qui avaient présenté une progression de la maladie après un traitement par un inhibiteur de BRAF. Le taux de réponse confirmé, évalué par l'investigateur, était de 15% (IC à 95%: 4,4, 34,9) et la PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 1,9, 5,2). Les résultats étaient similaires chez les 45 patients qui étaient passés de Tafinlar en monothérapie à l'association de tramétinib 2 mg une fois par jour et de Tafinlar 150 mg deux fois par jour dans la partie C de l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13% (IC à 95%: 5,0, 27,0) a été observé, avec une PFS moyenne de 3,6 mois (IC à 95%: 2,4). Ce taux de réponse est nettement plus faible que chez les patients qui n'avaient présenté aucune progression de la maladie sous traitement préalable par un inhibiteur de BRAF, de sorte que l'administration du tramétinib en association avec Tafinlar ne doit être envisagée chez ces patients qu'après avoir considéré d'autres options thérapeutiques.
MEK115306 (COMBI-d)
MEK115306 (COMBI-d) était une étude randomisée, en double aveugle de phase III, destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec Tafinlar et un placebo en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur de la mutation BRAF-V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (overall survival, OS) médiane, le taux de réponse global (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
Au total, 423 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et répartis soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) (N = 211) soit dans le bras traité par Tafinlar seul (150 mg deux fois par jour) (N = 212). Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Chez la plupart des patients, une mutation BRAF-V600E était présente (85%); une mutation BRAF-V600K était présente chez les 15% restants des patients.
Au moment de l'analyse primaire de la PFS, la PFS médiane était de 9,3 mois avec l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 8,8 mois avec Tafinlar seul (HR = 0,75, IC à 95%: 0,57, 0,99, p = 0,035). L'ORR était de 67% vs 51% (p = 0,0014) et la DOR s'élevait à 9,2 vs 10,2 mois avec l'association par rapport à Tafinlar seul. Dans une analyse ultérieure qui a coïncidé avec l'analyse principale de l'OS (voir ci-dessous), la différence de PFS en faveur de l'association de tramétinib et de Tafinlar a été plus nette que lors de la première analyse principale, avec une PFS de 11,0 mois avec l'association (IC à 95%: 8,0, 13,9) et encore de 8,8 mois (IC à 95%: 5,9, 9,3) avec Tafinlar seul (HR = 0,67, IC à 95%: 0,53, 0,84, p < 0,001). Dans cette analyse, l'ORR était de 69% vs 53% (p = 0,0014) et la DOR de 12,9 vs 10,6 mois avec l'association par rapport au traitement par Tafinlar seul.
Au moment de l'analyse principale de l'OS, 222 décès (52,5%) ont été rapportés dans la population randomisée (ou ITT) [association: 99 décès (47%) et Tafinlar seul: 123 décès (58%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 20 mois dans le bras traité par l'association et de 16 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. L'étude MEK115306 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 29% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par Tafinlar seul (HR = 0,71, IC à 95%: 0,55, 0,92; p = 0,011). L'OS médiane était de 25,1 mois dans le bras traité par l'association et de 18,7 mois dans le bras traité par Tafinlar seul. Les valeurs de l'OS déterminées à 12 mois (74%) et à 24 mois (51,4%) étaient en outre plus élevées dans le bras traité par l'association que dans le bras traité par Tafinlar seul (respectivement 67,6 et 42,1%).
Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 7 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par Tafinlar seul (25,8 mois (IC à 95%: 19,2; 38,2) contre 18,7 mois (IC à 95%: 15,2; 23,1)) avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95%: 0,63; 1,01). Le taux de survie globale à 5 ans était de 32% (IC à 95%: 25,1; 38,3) avec le traitement combiné contre 27% (IC à 95%: 20,7; 33,0) avec le traitement par Tafinlar seul. Après 5 ans, la survie sans progression (PFS) médiane pour le traitement combiné était de 10,2 mois (IC à 95%: 8,1; 12,8) contre 8,8 mois (IC à 95%: 5,9; 9,3) pour le traitement par Tafinlar seul avec un hazard ratio de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91).
MEK116513 (COMBI-v)
L'étude MEK116513 était une étude randomisée, ouverte, à 2 bras, de phase III destinée à comparer l'association de Tafinlar et de tramétinib avec le vémurafénib en monothérapie dans le mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF-V600. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (OS). Les participants à l'étude ont été stratifiés en fonction de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) (> limite supérieure de la normale (LSN) versus ≤ LSN) et de la mutation BRAF (V600E versus V600K).
Au total, 704 participants à l'étude ont été randomisés selon un ratio 1:1 et répartis soit dans le bras traité par l'association (Tafinlar 150 mg deux fois par jour et tramétinib 2 mg une fois par jour) soit dans le bras traité par le vémurafénib en monothérapie (960 mg deux fois par jour). La majorité des participants à l'étude présentaient une mutation BRAF-V600E (89%). 10% des patients avaient une mutation BRAF-V600K et 1 patient (< 1%) présentait les deux mutations (BRAF-V600E/K).
L'analyse de l'OS a été réalisée lorsque 222 décès au total ont été constatés (77% des résultats nécessaires pour l'analyse finale). Le comité d'examen indépendant (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) a recommandé d'interrompre l'étude, car les résultats de l'OS avaient dépassé la limite d'efficacité statistique préalablement établie. Par la suite, l'analyse intermédiaire de l'OS a été considérée comme l'analyse comparative finale de l'OS.
L'analyse de l'OS pour l'étude MEK116513 était basée sur 222 décès (32%) [association: 100 décès (28%) et vémurafénib: 122 décès (35%)]. La durée médiane de suivi pour le traitement de l'étude était de 11 mois dans le bras traité par l'association et de 9 mois dans le bras traité par le vémurafénib. L'étude MEK116513 a montré une diminution statistiquement significative du risque de décès de 31% dans le bras traité par l'association par rapport au bras traité par le vémurafénib (HR = 0,69, IC à 95%: 0,53, 0,89; p = 0,005). L'OS médiane n'était pas encore atteinte pour le bras traité par l'association et était de 17,2 mois pour le bras traité par le vémurafénib seul.
La PFS médiane observée était de 11,4 mois pour l'association de Tafinlar et de tramétinib et de 7,3 mois pour le vémurafénib en monothérapie (HR = 0,56, IC à 95%: 0,46, 0,69, p < 0,001). L'ORR était à 64% vs 51% (p = 0,0005) et la DOR de 13,8 vs 7,5 mois pour l'association par rapport au vémurafénib seul.
Une analyse de la survie globale (OS) après 5 ans a révélé que la survie globale (OS) médiane avec le traitement combiné était environ 8 mois plus longue que la survie globale (OS) médiane avec le traitement par le vémurafénib seul (26,0 mois (IC à 95%: 22,1; 33,8) contre 17,8 mois (IC à 95%: 15,6; 20,7) avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95%: 0,58; 0,84). Le taux de survie globale à 5 ans était de 36% (IC à 95%: 30,5; 40,9) avec le traitement combiné contre 23% (IC à 95%: 18,1; 27,4) avec le traitement par le vémurafénib seul.
BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) – Patients ayant des métastases cérébrales d'un mélanome métastatique
L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib chez les patients présentant un mélanome BRAF-positif avec des métastases cérébrales ont été étudiées lors d'une étude de phase II non randomisée, ouverte et multicentrique (étude COMBI-MB). Au total, 125 patients ont été admis dans 4 cohortes:
·Cohorte A: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
·Cohorte B: patients présentant un mélanome avec la mutation V600E sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
·Cohorte C: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales asymptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
·Cohorte D: patients présentant un mélanome avec la mutation V600D/E/K/R sur le gène BRAF et des métastases cérébrales symptomatiques avec ou sans traitement ciblé local préalable des métastases cérébrales avec un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Au total, 104 des 125 patients avaient une mutation V600E, 18 patients une mutation V600K et 3 patients seulement une mutation V600R. Aucun patient n'avait une mutation V600D.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la cohorte A, définie comme étant le pourcentage de patients avec une réponse intracrânienne confirmée évaluée par le médecin de l'étude au moyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides), version 1.1. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Les critères d'évaluation secondaires étaient la durée de la réponse intracrânienne, le taux de réponse global des manifestations tumorales intracrâniennes comme extracrâniennes, la PFS et l'OS. Les résultats d'efficacité sont regroupés dans le tableau 9.
Tableau 9: COMBI-MB – Résultats d'efficacité selon l'estimation du médecin-investigateur

Traitement adjuvant du mélanome
Étude BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée auprès de patients ayant un mélanome de stade III portant une mutation V600 du gène BRAF après résection complète.
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 et ont reçu soit un traitement combiné avec 150 mg de Tafinlar deux fois par jour et 2 mg de tramétinib une fois par jour, soit deux placebos sur une période de 12 mois. Seuls des patients ayant subi une résection complète du mélanome et une lymphadénectomie complète au cours des 12 semaines précédant la randomisation ont été acceptés dans l'étude. Un traitement systémique préalable du cancer, y compris une radiothérapie, n'était pas autorisé. Les patients ayant des antécédents de malignité antérieure ont été autorisés à participer s'ils n'étaient pas tombés malades pendant au moins 5 ans. Les patients atteints de tumeurs malignes avec des mutations RAS activantes confirmées n'ont pas été autorisés à participer. Les patients ont été stratifiés en fonction du statut de la mutation BRAF (V600E ou V600K) et du stade de la maladie avant l'opération (en sous-stades du stade III, c'est-à-dire différentes atteintes des ganglions lymphatiques, taille primaire de la tumeur et ulcération). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive évaluée par l'investigateur (relapse-free survival, RFS), définie comme étant la période de la randomisation à la réapparition de la tumeur ou à la mort, quelle qu'en soit la cause. Une évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois, jusqu'à ce que la première récidive ait été observée. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale (OS; critère secondaire important) et la survie en l'absence de métastases distantes (distant metastasis-free survival, DMFS).
En tout, 870 patients ont été randomisés pour le traitement combiné (n = 438) et pour le placebo (n = 432). L'étude a inclus des patients ayant une maladie à tous les sous-stades du stade III avant la résection; 18% de ces patients ont présenté des atteintes des ganglions lymphatiques seulement détectables au microscope et aucune ulcération tumorale primaire. La majorité des patients avait une mutation V600E du gène BRAF (91%). La durée médiane du suivi du traitement (temps écoulé de la randomisation jusqu'au dernier contact ou à la mort) était de 2,83 ans dans le groupe de traitement et 2,75 ans dans le groupe placebo.
Les résultats de l'analyse primaire sont représentés dans le tableau 10. L'étude a montré une différence statistiquement significative entre les bras de traitements pour le critère d'évaluation principal concernant la RFS. Dans le groupe de traitement ayant reçu Tafinlar et le tramétinib comme traitement combiné, la réduction du risque a été de 53% comparée au groupe placebo.
Tableau 10: COMBI-AD - Résultats de la survie sans récidive

Sur la base de 153 évènements (60 (14%) dans le bras de traitement combiné et 93 (22%) dans le bras placebo), ce qui correspond à une proportion d'information de 26% de l'objectif global de 597 évènements OS, le hazard ratio estimé pour l'OS était de 0,57 (IC à 95%: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Ces résultats n'ont pas correspondu à la limite pré-spécifiée pour obtenir une significativité statistique dans cette première analyse intermédiaire de l'OS (HR = 0,50; p = 0,000019). Les estimations de la survie 1 et 2 ans après la randomisation étaient de 97% et 91% dans le bras de traitement combiné et de 94% et 83% dans le bras placebo.
NSCLC avancé
Étude BRF113928
L'efficacité et la sécurité de Tafinlar en association avec le tramétinib ont été évaluées dans une étude de phase II multicentrique, ouverte et non randomisée menée auprès de 57 patients atteints d'un NSCLC métastatique porteur de la mutation BRAF V600E et préalablement traités par chimiothérapie. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse au traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (duration of response, DoR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et la survie globale (overall survival, OS). L'ORR, la DoR et la PFS ont été évalués par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) sous la forme d'une analyse de sensibilité.
Pour le critère d'évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (overall response rate, ORR) évalué par le médecin investigateur, l'ORR dans la population préalablement traitée a atteint 66,7% (IC à 95%: 52,9%–78,6%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte, permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un ORR inférieur ou égal à 30% pour le traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib pour cette population de patients atteints d'un NSCLC. Les résultats de l'évaluation du taux de réponse globale (overall response rate, ORR) par un comité d'évaluation indépendant (Independent Review Committee, IRC) concordaient avec l'évaluation faite par l'investigateur (tableau 11).
La durée de la réponse a atteint une médiane de 9,8 mois (IC à 95%: 6,9–16,0), selon l'évaluation du médecin investigateur.
Tableau 11: ORR selon l'évaluation du médecin investigateur et l'évaluation radiologique indépendante

Dans l'étude BRF113928, 36 patients atteints d'un NSCLC exprimant la mutation V600E de BRAF ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib comme traitement de première ligne contre une atteinte métastatique ont aussi été inclus. Pour une période d'observation d'au moins 3 ans pour tous les participants à l'étude traités avec le traitement de première ligne (date butoir des données: 22 juin 2019), le critère d'évaluation principal du taux de réponse global évalué par l'investigateur (ORR) a été de 63,9% (IC à 95%, 46,2%, 79,2%). Ainsi, la significativité statistique a été atteinte avec rejet de l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR du dabrafénib en association avec le tramétinib était de 30% au maximum pour cette population de patients avec NSCLC. La durée médiane de rémission (DoR) évaluée par l'investigateur a été de 10,2 mois (IC à 95%: 8,3, 15,2), la survie sans progression médiane évaluée par l'investigateur de 10,8 mois (IC à 95%: 7,0, 14,5), la survie globale médiane évaluée par l'investigateur de 17,3 mois (IC à 95%: 12,3, 40,2), avec 61% des cas de décès survenus au moment de l'analyse.
Gliome de bas grade (GBG)
Étude DRB436G2201
L'efficacité clinique et la sécurité du traitement par l'association de Tafinlar et du tramétinib chez les patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans présentant un gliome porteur de la mutation V600E du gène BRAF ont été évaluées dans l'étude clinique de phase II multicentrique et ouverte CDRB436G2201. Les patients présentant un gliome de bas grade (de grades 1 et 2 selon la classification de l'OMS) qui ont nécessité un premier traitement systémique et qui n'avaient pas reçu de radiothérapie auparavant ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir dabrafénib plus tramétinib (D + T) ou carboplatine plus vincristine (C + V). Environ 83% de tous les patients avaient subi une intervention chirurgicale préalable; Deux patients seulement (tous deux dans le bras D + T) n'avaient pas de maladie résiduelle après l'intervention. Les patients présentant un score de performance de Karnofsky/Lansky inférieur à 50%, les patients dont les fonctions médullaire, rénale, hépatique et cardiaque étaient insuffisantes ainsi que les patients souffrant d'affections incontrôlées ou significatives, y compris les affections cardiaques, le diabète sucré, l'hypertension, les maladies hépatiques ou les infections, étaient exclus de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»).
Le statut de la mutation du gène BRAF a été déterminé de manière prospective par un test local ou, lorsqu'un test local n'était pas disponible, par un test de PCR en temps réel du laboratoire central. Par ailleurs, des tests rétrospectifs sur des échantillons de tumeurs disponibles ont été effectués par le laboratoire central afin de confirmer la mutation V600E du gène BRAF.
La posologie de Tafinlar et du tramétinib dépendait de l'âge et du poids, Tafinlar ayant été administré par voie orale à la posologie de 2,625 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge < 12 ans et de 2,5 mg/kg deux fois par jour pour le groupe d'âge 12 ans et plus; le tramétinib a été administré par voie orale à la posologie de 0,032 mg/kg une fois par jour pour le groupe d'âge < 6 ans et de 0,025 mg/kg une fois par jour pour le groupe d'âge 6 ans et plus. La dose maximale de Tafinlar a été limitée à 150 mg deux fois par jour et celle du tramétinib à 2 mg une fois par jour. Le carboplatine et la vincristine ont été administrés en fonction de l'âge et de la surface corporelle à une posologie de 175 mg/m2 et 1,5 mg/m2, respectivement, en tant que traitement d'induction de 10 semaines, suivi d'un cycle de 6 semaines d'un traitement d'entretien.
Le critère d'évaluation de l'efficacité principal dans les deux cohortes était le taux de réponse globale (ORR, somme des patients présentant une rémission complète/CR et une rémission partielle/PR confirmées) par un examen indépendant sur la base des critères RANO (2017). L'analyse primaire a été effectuée lorsque tous les patients des deux cohortes avaient terminé au moins 32 semaines de traitement.
Dans la cohorte des gliomes de bas grade (GBG) de l'étude G2201, 110 patients ont été choisis de manière aléatoire pour D + T (n = 73) ou C + V (n = 37). L'âge moyen était de 9,5 ans, 34 patients (30,9%) ayant entre 12 mois et moins de 6 ans, 36 patients (32,7%) entre 6 ans et moins de 12 ans et 40 patients (36,4%) entre 12 ans et moins de 18 ans; 60% étaient de sexe féminin. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de traitement était de 76 semaines dans le bras D + T, la durée médiane de suivi dans la cohorte GBG de 18,9 mois. L'ORR dans le bras D + T (46,6%) a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au bras C + V (10,8%), avec un odds ratio (IC à 95%) de 7,19 (2,3; 22,4) et une valeur de p unilatérale < 0,001 (tableau 12). L'examen hiérarchique ultérieur a également révélé une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à la chimiothérapie, avec un hazard ratio (IC à 95%) de 0,31 (0,17; 0,55) (valeur de p log-rank unilatérale du test du log-rank < 0,001). Des différences dans l'évaluation de l'efficacité, qui comprenaient également la constatation de rémissions complètes et partielles ainsi que des progressions de la maladie, ont été observées entre l'examen indépendant et les centres investigateurs. Le taux de concordance dans le bras D + T était de 52% en tout.
Les modifications de la fréquence des convulsions («seizure activity») et de l'acuité visuelle («visual acuity») ont été étudiées en tant que paramètres fonctionnels avant et après le traitement. Pour les deux paramètres, aucune amélioration n'a été démontrée sous traitement par D + T par rapport au bras témoin.
Tableau 12: Réponse et survie sans progression dans l'étude G2201 (cohorte GBG)