Mises en garde et précautions

Événements fébriles graves non infectieux
Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec Tafinlar seul ou en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»).
La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des événements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
La pyrexie peut s'accompagner de frissons, de déshydratation et d'hypotension sévères, ce qui peut entraîner une insuffisance rénale aiguë dans certains cas. Pendant et après un épisode de fièvre sévère, il faut contrôler les taux sériques de créatinine et vérifier si le patient présente d'autres signes d'une insuffisance rénale.
Des événements fébriles, sévères, non infectieux ont été observés. Dans les études cliniques, ces événements ont bien répondu à une interruption du traitement et/ou à une réduction posologique et à des mesures de soutien (incluant l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
Une comparaison effectuée au moyen de plusieurs études chez 1810 patients ayant été traités par l'association a montré une diminution de l'incidence d'une pyrexie sévère et d'autres événements indésirables en rapport avec une pyrexie lorsque le traitement par Tafinlar et par le tramétinib a été interrompu, en comparaison avec une interruption de Tafinlar uniquement. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre Tafinlar et le tramétinib si la température corporelle du patient est supérieure ou égale à 38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
Pour le traitement de la pyrexie, voir les directives relatives à l'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par Tafinlar, veuillez surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
Hyperglycémie
Des taux de glycémie élevés ont été mesurés dans des études cliniques chez quelques patients traités par Tafinlar. Chez les patients diabétiques ou atteints d'hyperglycémie, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement par Tafinlar.
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Des cas de CEC (incluant ceux classés comme appartenant au kératoacanthome ou au sous-type, le kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités aussi bien par Tafinlar seul que par l'association de Tafinlar et de tramétinib (voir «Effets indésirables»).
Dans l'étude de phase III MEK115306, un CEC est survenu chez 10% (22/211) des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été d'environ 8 semaines. Un CEC est survenu chez 3% (6/209) des patients ayant reçu Tafinlar en association avec le tramétinib; les événements sont apparus plus tard ici, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été de 20 à 32 semaines. Plus de 90% des patients traités par Tafinlar et ayant présenté un CEC ont poursuivi le traitement par Tafinlar sans ajustement posologique. Dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome, un carcinome épidermoïde cutané (CEC) est survenu chez 1% (6/435) des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib contre 1% (5/432) des patients ayant reçu un placebo. Le délai médian jusqu'à la première apparition d'un CEC était d'environ 18 semaines dans le bras traité par l'association.
Un examen dermatologique est recommandé avant l'instauration d'un traitement par Tafinlar, puis tous les 2 mois au cours du traitement. Jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement par Tafinlar ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anti-néoplasique, les contrôles dermatologiques doivent être poursuivis régulièrement tous les 2–3 mois.
Les CEC devront être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par Tafinlar sera poursuivi sans ajustement de la posologie. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion.
Nouveau mélanome primaire
L'apparition de nouveaux mélanomes primaires a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Dans l'étude clinique de phase III du traitement adjuvant du mélanome, des nouveaux mélanomes primaires sont survenus chez moins de 1% (1/435) des patients sous traitement combiné de Tafinlar et du tramétinib contre 1% (6/432) des patients ayant reçu un placebo.
Comme pour le carcinome épidermoïde cutané, les patients doivent être contrôlés afin d'identifier toute apparition de lésions cutanées.
Pour toute information supplémentaire concernant les mises en garde et précautions en rapport avec le traitement par le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist.
Tumeurs malignes non cutanées secondaires/récidivantes
Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase MAPK lors de l'exposition des cellules à gène BRAF de type sauvage présentant des mutations NRAS à des inhibiteurs de BRAF. Chez les patients sous Tafinlar, cela peut entraîner un risque accru de tumeurs malignes non cutanées. Des cas de tumeurs malignes associées à RAS ont été observés sous inhibiteurs de BRAF.
Lors de la comparaison de l'association de Tafinlar et du tramétinib avec le placebo, des tumeurs malignes secondaires non cutanées ou des tumeurs malignes récidivantes ont été observées dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome chez 1% (5/435) des patients sous traitement actif contre 1% (3/432) des patients ayant reçu un placebo.
Les patients doivent être surveillés en fonction de l'état clinique. Chez les patients atteints d'une malignité non cutanée caractérisée par une mutation RAS, évaluer le rapport risque/bénéfice avant de poursuivre le traitement par Tafinlar. Aucun ajustement de la posologie du tramétinib n'est nécessaire au cours du traitement combiné par Tafinlar et le tramétinib.
Avant le début du traitement, les patients doivent être soumis à un examen de la région de la tête et du cou avec inspection visuelle de la muqueuse buccale et palpation des ganglions lymphatiques (comme contrôle minimal) ainsi qu'à un examen tomodensitométrique du thorax/de l'abdomen. Au cours du traitement, les patients doivent être surveillés comme cliniquement indiqué, y compris examens de la tête et du cou tous les 3 mois et TDM du thorax/abdomen tous les 6 mois. Il est recommandé de procéder à un examen par toucher rectal – et chez la femme à un examen du bassin – avant le début du traitement et à la fin du traitement ou chaque fois que ces examens sont cliniquement indiqués. Un hémogramme complet doit être fait lorsqu'il est cliniquement indiqué.
Jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par Tafinlar ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anti-néoplasique, le patient doit encore être contrôlé régulièrement quant à l'apparition de tumeurs malignes non cutanées secondaires/récidivantes.
Uvéite
Le traitement par Tafinlar a été associé au développement d'uvéites (y compris d'iritis). Les patients doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels que des troubles de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez 1% des participants à l'étude atteints d'un NSCLC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1% des patients sous traitement avec Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que chez moins de 1% des patients ayant reçu un placebo.
Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens, incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise de Tafinlar après un épisode de pancréatite.
Hémorragies
Des événements hémorragiques, pour certains sévères, dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients; 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont eu des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre d'une étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre d'une étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre d'une étude de phase III.
Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate.
L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
En cas d'hémorragies de grade 4, Tafinlar doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Lors de l'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, des thromboembolies veineuses (TEV), y compris une thrombose veineuse profonde (TVP) et une embolie pulmonaire, peuvent survenir. Les patients doivent recevoir l'instruction de se faire soigner immédiatement en cas de survenue de symptômes d'une TEV. En cas dְ'embolie pulmonaire potentiellement mortelle, le traitement par le tramétinib et le dabrafénib doit être définitivement arrêté.
Réactions cutanées indésirables graves (SCAR)
Des rapports faisant état de réactions cutanées indésirables graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent mettre le pronostic vital en jeu ou être fatales, ont été émis pendant le traitement par le dabrafénib en association avec le tramétinib. Les patients doivent être informés des signes et symptômes avant le début du traitement.
Pendant le traitement, les patients doivent être examinés de près pour déceler d'éventuelles réactions cutanées. En cas de soupçon de réaction cutanée indésirable grave, le dabrafénib et le tramétinib doivent être arrêtés.