Composition

Principes actifs
Rélugolix.
Excipients
Mannitol (E421), Carboxyméthylamidon sodique (type A) correspondant à 0,42 – 0,63 mg de sodium, Hydroxypropylcellulose (E463), Stéarate de magnésium (E470b), Hypromellose, (E464), Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer rouge (E172), Cire de carnauba (E903).

Indications/Possibilités d'emploi

Orgovyx est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant.

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement par Orgovyx doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.
Posologie
Le traitement par Orgovyx doit être instauré à une dose de charge de 360 mg (trois comprimés) le premier jour et poursuivi à une dose de 120 mg (un comprimé) en une prise par jour à peu près à la même heure chaque jour.
Le rélugolix n’induisant pas de pic de testostérone, il n’est pas nécessaire de prescrire un antiandrogène comme protection contre les pics lors de l’instauration du traitement.
Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inhibiteurs de la Pgp
L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine-P (P-gp) doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, Orgovyx doit être pris en premier et un intervalle d’au moins 6 heures doit être respecté avant la prise de l’autre médicament (voir «Interactions»). Le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu’à deux semaines si un traitement de courte durée par un inhibiteur de la Pgp s’avère nécessaire.
Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inducteurs de la Pgp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
L’administration concomitante d’Orgovyx avec des médicaments à la fois inducteurs de la Pgp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée à 240 mg en une prise par jour. Après l’arrêt du traitement par un médicament à la fois inducteur de la Pgp et inducteur puissant du CYP3A, la dose recommandée de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour doit être reprise (voir «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Orgovyx dans la population pédiatrique n'est pas autorisée.
Oubli de comprimés
En cas d’oubli d’un comprimé, Orgovyx doit être pris dès que le patient s’en rend compte. Si l’oubli de comprimés remonte à plus de 12 heures, le comprimé oublié ne doit pas être pris et le traitement doit être repris le lendemain à l’heure habituelle.
Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en une prise par jour.
Mode d’administration
Voie orale.
Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide si nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Effet sur l’intervalle QT/QTc
Un traitement par suppression androgénique est susceptible d’être à l’origine d’un allongement de l’intervalle QT.
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’allonger l’intervalle QT (voir «Interactions»), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, incluant le risque de torsades de pointes, avant l’instauration du traitement par Orgovyx.
Une étude approfondie sur l’intervalle QT/QTc a montré l’absence d’effet intrinsèque du rélugolix sur l’allongement de l’intervalle QTc («Effets indésirables»).
Maladies cardiovasculaires
Des maladies cardiovasculaires, comme les infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux, ont été décrits dans la littérature médicale chez des patients traités par suppression androgénique. Par conséquent, tout facteur de risque cardiovasculaire doit être pris en considération.
Modification de la densité osseuse
La diminution à long terme de la production de testostérone chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH ou par un antagoniste de la GnRH est associée à une diminution de la densité osseuse. Chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels, la diminution de la densité osseuse peut conduire à une ostéoporose avec un risque accru de fractures osseuses.
Insuffisance hépatique
Les essais cliniques à long terme du rélugolix n’ont pas inclus de patients ayant ou suspectés d’avoir une insuffisance hépatique. Des élévations légères et transitoires des alanine aminotransférases (ALAT) et des aspartate aminotransférases (ASAT) ont été observées, mais elles n’étaient pas associées à une augmentation de la bilirubine ou à une symptomatologie clinique (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant ou suspectés d’avoir une insuffisance hépatique, une surveillance de la fonction hépatique est recommandée durant le traitement. La pharmacocinétique du rélugolix n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale sévère
L’exposition au rélugolix peut être multipliée par deux chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»). Dans la mesure où une dose plus faible de rélugolix n’est pas disponible, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en cas d’administration d’une dose quotidienne de 120 mg de rélugolix en une prise. Les quantités de rélugolix éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.
Surveillance du PSA (prostate specific antigen ou antigène prostatique spécifique)
La réponse thérapeutique à Orgovyx doit être évaluée par un examen clinique et le dosage sanguin de l’antigène prostatique spécifique (PSA).
Toxicité embryofœtale
Orgovyx peut nuire au fœtus. Recommandez aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace (voir «Grossesse, Allaitement»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-àdire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effets possibles des autres médicaments sur l’exposition au rélugolix
Inhibiteurs de la Pgp
L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la Pgp doit être évitée. Le rélugolix est un substrat de la Pgp (voir «Pharmacocinétique»). Lors de l’administration concomitante d’une dose de 120 mg de rélugolix suivant l’administration de doses de 500 mg d’érythromycine en quatre prises par jour pendant huit jours, un inhibiteur de la Pgp qui est également un inhibiteur modéré du CYP3A, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps ainsi que la concentration plasmatique maximale (Cmax) du rélugolix avaient augmenté respectivement de 3,5 fois et 2,9 fois, en raison de l’inhibition de la Pgp intestinale par l’érythromycine, ce qui a entraîné une augmentation de la biodisponibilité orale du rélugolix. L’administration concomitante d’Orgovyx avec d’autres inhibiteurs oraux de la Pgp peut également entraîner une augmentation de l’ASC et de la Cmax du rélugolix et donc augmenter le risque de survenue d’effets indésirables associés à Orgovyx. Les médicaments qui sont des inhibiteurs oraux de la Pgp incluent: certains médicaments antiinfectieux (p. ex. azithromycine, érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), des antifongiques (kétoconazole, itraconazole), des antihypertenseurs (p. ex. carvédilol, vérapamil), des antiarythmiques (p. ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), des antiangoreux (p. ex. ranolazine), la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir).
Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp en une ou deux prises par jour ne peut être évitée (p. ex. azithromycine), Orgovyx doit être pris en premier, l’inhibiteur de la P-gp devant être pris 6 heures plus tard; une surveillance plus fréquente des patients visant à déceler les effets indésirables devra alors être mise en place. Il est également possible d’interrompre le traitement par Orgovyx pendant une période allant jusqu’à deux semaines pour un traitement de courte durée par un inhibiteur de la P-gp (p. ex. avec certains antibiotiques de la famille des macrolides). Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en une prise par jour (voir «Posologie//Mode d'emploi»).
Inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Lors de l’administration concomitante d’une dose de 40 mg de rélugolix suivant l’administration de doses de 600 mg de rifampicine en une prise par jour pendant 13 jours, un inducteur de la P-gp qui est également un inducteur puissant du CYP3A, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix avaient diminué respectivement de 55 % et 23 %, en raison de l’induction de la P-gp intestinale (et du CYP3A) par la rifampicine, ce qui a entraîné une diminution de la biodisponibilité orale du rélugolix. L’administration concomitante d’Orgovyx avec d’autres inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A peut également entraîner une diminution de l’ASC et de la Cmax du rélugolix et donc réduire les effets thérapeutiques d’Orgovyx. Les médicaments inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A incluent: l’apalutamide, un inhibiteur du récepteur aux androgènes, certains antiépileptiques (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), des anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine), le millepertuis (Hypericum perforatum), les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz).
Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée (voir «Posologie//Mode d'emploi»). Après l’arrêt du traitement par l’inducteur de la P-gp qui est également un inducteur puissant du CYP3A, le traitement par Orgovyx doit être repris à la dose recommandée en une prise par jour.
Autres médicaments
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du rélugolix n’a été observée lors de l’administration concomitante du rélugolix avec le voriconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A; à des doses de 400 mg en deux prises par jour le premier jour suivies de doses de 200 mg en deux prises par jour pendant 8 jours), l’atorvastatine (à des doses de 80 mg en une prise par jour pendant 10 jours) ou des médicaments visant à diminuer l’acidité. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique après administration d’une dose unique de 5 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) ou d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein [BCRP]) n’a été observée lors de leur administration concomitante avec le rélugolix. D’après les données limitées (n = 20) obtenues chez des hommes ayant reçu de façon concomitante une dose de 120 mg de rélugolix et des doses allant de 80 à 160 mg d’enzalutamide (un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes qui est un inducteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la P-gp) pendant une durée allant jusqu’à 266 jours dans l’étude de phase III, les concentrations plasmatiques résiduelles du rélugolix et les taux sériques de testostérone n’ont pas été modifiés d’une manière cliniquement significative lors de l’ajout de l’enzalutamide au rélugolix utilisé en monothérapie. Par conséquent, la même dose de rélugolix peut être maintenue lors de l’association à ces traitements.
Compte tenu de la possible prolongation de l’intervalle QT lors du traitement par suppression androgénique, l’utilisation concomitante d’Orgovyx avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou capables d’induire des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, dysopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets possibles du rélugolix sur l’exposition à d’autres médicaments
Le rélugolix est un inducteur faible du métabolisme médié par le CYP3A. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de 5 mg de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, après l’administration de doses de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour jusqu’à l’état d’équilibre, l’ASC0-∞ et la Cmax du midazolam avaient diminué respectivement de 22 % et 14 %, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Il ne devrait pas y avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats du CYP3A4; cependant, en cas de diminution des effets thérapeutiques, il est possible d’augmenter la dose des médicaments (p. ex. statines) pour obtenir les effets thérapeutiques souhaités.
Le rélugolix est un inhibiteur de la BCRP in vitro. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine, un subtrat de la BCRP et de l’OATP1B1, après l’administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour jusqu’à l’état d’équilibre, l’ASC0-∞ et la Cmax de la rosuvastatine avaient diminué respectivement de 27 % et 34 %. La diminution de l’exposition à la rosuvastatine n’est pas considérée comme cliniquement significative; cependant, il est possible d’augmenter la dose de la rosuvastatine pour obtenir les effets thérapeutiques souhaités. L’effet du rélugolix sur les autres substrats de la BCRP n’a pas été évalué et la pertinence pour les autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
Le rélugolix est un inhibiteur de la P-gp in vitro; il existe donc un risque d’inhibition cliniquement significative de la P-gp avec une dose de 120 mg de rélugolix. Cependant, le pouvoir inhibiteur in vitro est inférieur à celui observé pour la BCRP; par conséquent, il ne devrait y avoir aucune interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp. Aucune étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec un substrat de la P-gp.
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
Le rélugolix n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 ni un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6 aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Transporteurs
Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

Grossesse, Allaitement

Ce médicament n’est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de l’être ou qui allaitent.
Contraception
La présence de rélugolix ou de ses métabolites dans le sperme n’est pas connue. D’après les données observées chez l’animal et le mécanisme d’action du rélugolix, en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant deux semaines après la dernière dose d’Orgovyx.
Grossesse
Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes. Il existe des données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une augmentation possible du risque d’interruption de grossesse précoce en cas d’exposition au rélugolix en début de grossesse (voir «Données précliniques»). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse.
Allaitement
Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes. Les études non cliniques rapportent une excrétion de rélugolix dans le lait de rates allaitantes. Aucune donnée n’est disponible sur l’excrétion de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
Fertilité
D’après les données observées chez l’animal et son mécanisme d’action, Orgovyx peut diminuer la fertilité chez les hommes susceptibles de procréer (voir «Données précliniques»).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Une fatigue et des vertiges sont des effets indésirables très fréquents (fatigue) et fréquents (vertiges) d'Orgovyx, susceptibles d’altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par le rélugolix sont les effets physiologiques de la diminution des taux de testostérone, incluant des bouffées de chaleur (54 %), des douleurs musculo-squelettiques (28 %) et une fatigue (26 %). La diarrhée et la constipation figurent parmi les autres effets indésirables très fréquents (12 % chacun).
Des effets indésirables graves sont survenus chez 12 % des patients recevant Orgovyx. Les effets indésirables graves survenus chez ≥ 0,4 % des patients comprenaient l'infarctus du myocarde [infarctus du myocarde et infarctus aigu du myocarde] (1,0 %), l'atteinte rénale aiguë (0,4 %) et l'arythmie [fibrillation auriculaire ou bloc auriculo-ventriculaire] (0,4 %).
Les effets indésirables présentés dans la section suivante sont basés sur les données de sécurité de 897 patients atteints de cancer de la prostate et traités par Relugolix 120 mg dans le cadre d'études achevées.
Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Anémie.
Affections endocriniennes
Fréquents: Gynécomastie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Prise de poids, glucose augmenté a, triglycérides augmentés a, cholestérolémie augmentée b.
Affections psychiatriques
Fréquents: Insomnie, dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: Sensations vertigineuses, céphalées.
Affections cardiaques
Rares: Infarctus du myocarde c.
Fréquence inconnue: Allongement de l’intervalle QT (voir «Misese en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections vasculaires
Très fréquent: Bouffées de chaleur (54%)
Fréquent: Hypertension.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhéea d (12%), constipation (12%).
Fréquents: Nausées.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée a.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Hyperhidrose, rash
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: Douleurs musculosquelettiques e (28%).
Occasionnels: Ostéoporose/ostéopénie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: Diminution de la libido f.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: Fatigue g (26%).
a Élévations de grades 3/4 identifiées dans les analyses de biologie clinique.
b Aucune augmentation de la cholestérolémie de grade > 2 n’a été rapportée
c Inclut infarctus du myocarde et infarctus aigu du myocarde
d Inclut diarrhées et colite
e Inclut arthralgies, dorsalgies, douleurs aux extrémités, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs osseuses, cervicalgies, arthrite, raideur musculo-squelettique, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs rachidiennes et gêne musculo-squelettique.
f Inclut diminution de la libido et perte de la libido
g Inclut fatigue et asthénie.
Annonce d’effets secondaires
L'annonce d’effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par Orgovyx. En cas de surdosage, le traitement par Orgovyx doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être mises en place jusqu’à ce que tout effet toxique clinique éventuel ait diminué ou soit résolu, en tenant compte de la demi-vie terminale de 60,8 heures. Aucun effet indésirable dans un contexte de surdosage n’a été observé à ce jour; le cas échéant, ces effets indésirables seraient semblables à ceux répertoriés dans la «Effets indésirables». On ne sait pas si le rélugolix est éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
L02BX04
Mécanisme d'action
Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie de manière compétitive aux récepteurs de la GnRH situés dans l’antéhypophyse, empêchant ainsi la liaison de la GnRH native et la transmission du signal de secrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Il en résulte une diminution de la production de testostérone par les testicules. Chez l’homme, les concentrations de FSH et de LH diminuent rapidement après l’instauration du traitement par Orgovyx et les concentrations de testostérone chutent pour atteindre des valeurs inférieures aux concentrations physiologiques (seuil de castration). Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n’induisent pas de pic de LH et FSH, responsable du pic de testostérone/d’une stimulation de la tumeur et d’une possible exacerbation des symptômes (effet «flare up»), après l’initiation du traitement. Après l’arrêt du traitement, les concentrations des hormones hypophysaires et gonadiques retrouvent des valeurs physiologiques.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité d’Orgovyx ont été évaluées dans l’étude HERO, une étude randomisée en ouvert menée chez des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant nécessitant un traitement par suppression androgénique pendant au moins un an et qui étaient non éligibles à la chirurgie ou à la radiothérapie à visée curative. Les patients éligibles à l’étude présentaient des signes de récidive biochimique (PSA) ou clinique après une intervention primaire localisée à visée curative et n’étaient pas éligibles à une chirurgie de «salvage», présentaient un cancer métastatique hormonodépendant nouvellement diagnostiqué ou un cancer localement avancé peu susceptible d’être guéri par une intervention primaire par chirurgie ou radiothérapie. Les patients éligibles à l’étude devaient avoir un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients dont la maladie progressait pendant la période de traitement ont été encouragés à rester dans l’étude et, si cela était indiqué, ils pouvaient recevoir une radiothérapie comme prescrit par l’investigateur. En cas d’augmentation des taux de PSA, les patients étaient autorisés à recevoir de l’enzalutamide après confirmation de la progression du taux de PSA ou bien du docétaxel pendant l’étude.
Le critère principal d’efficacité était le taux de castration médicale définie comme l’obtention et le maintien d’une diminution de la testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et jusqu’à la semaine 48 de traitement; la non-infériorité du rélugolix par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau 1). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du PSA au jour 15 (voir le tableau 2).
Au total, 934 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Orgovyx ou la leuproréline pendant 48 semaines:
a)Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour puis à des doses de 120 mg par jour par voie orale.
b)Leuproréline en injections sous-cutanées de 22,5 mg (ou 11,25 mg au Japon, à Taïwan et en Chine) tous les 3 mois. En Europe, la posologie de 11,25 mg d’acétate de leuproréline tous les 3 mois n’est pas recommandée dans cette indication.
L’âge médian de la population (N = 930) pour les deux groupes de traitement était de 71 ans (de 47 à 97 ans). Les groupes ethniques étaient répartis ainsi: Caucasiens 68 %, Asiatiques 21 %, Noirs 4,9 %, Autres 5 %. Les stades tumoraux étaient répartis de la façon suivante: tumeur métastatique (M1) 32 %, tumeur localement avancée (T3/4 NX M0 ou toute tumeur T N1 M0) 31 %, tumeur localisée (T1 ou T2 N0 M0) 28 % et tumeur inclassifiable 10 %.
Les résultats du critère principal d’efficacité d’Orgovyx comparé à la leuproréline pour l’obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1. Taux de castration médicale (testostéronémie < 50 ng/dL) du jour 1 de la semaine 5 (jour 29) au jour 1 de la semaine 49 (jour 337) dans l’étude HERO

a Dose de 22,5 mg en Europe et en Amérique du Nord; dose de 11,25 mg en Asie. Le taux de castration du sous-groupe de patients recevant 22,5 mg de leuproréline (n = 264) était de 88,0 % (IC à 95 %: 83,4 %; 91,4 %).
b Deux patients dans chaque groupe n’ont pas reçu le traitement expérimental et n’ont pas été inclus.
c Estimations de Kaplan-Meier intragroupe.
d La non-infériorité a été testée avec une marge de -10 %.
Le tableau 2 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.
Tableau 2. Synthèse des principaux critères secondaires

Abréviations: PSA = antigène prostatique spécifique.
Population pédiatrique
Orgovyx n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Après administration orale d’une dose de charge unique de 360 mg, les moyennes (± écarts-types [± ET]) de l’ASC0-24 et de la Cmax du rélugolix étaient respectivement de 985 (± 742) ng.h/ml et de 215 (± 184) ng/mL. Après administration d’une dose de 120 mg en une prise par jour, les moyennes (± ET) de la Cmax, de la Cmoy (concentration plasmatique moyenne sur un intervalle de 24 heures entre deux administrations) et de la Crésiduelle du rélugolix à l’état d’équilibre étaient respectivement de 70 (± 65) ng/ml, de 17,0 (± 7) ng/ml et de 10,7 (± 4) ng/ml.
L’accumulation de l’exposition au rélugolix lors de l’administration quotidienne d’une dose de 120 mg de rélugolix en une prise est approximativement multipliée par 2. Le schéma d’administration du rélugolix, une dose de charge de 360 mg le premier jour suivie d’une dose quotidienne de 120 mg en une prise, permet d’obtenir l’état d’équilibre au 7eme jour.
Absorption
L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par la P-gp intestinale, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant une concentration quantifiable 0,5 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption. Le délai médian (plage) pour atteindre la Cmax (tmax) du rélugolix est de 2,25 heures (0,5 à 5,0 heures). La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %.
Après administration d’une dose unique de 120 mg de rélugolix après la consommation d’un repas hypercalorique riche en graisses (environ 800 à 1000 calories dont 500 calories, 220 calories et 124 calories respectivement provenant des graisses, des glucides et des protéines), l’ASC0-∞ et la Cmax avaient diminué respectivement de 19 % et 21 %. Les diminutions d’exposition au rélugolix avec les aliments ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et, par conséquent, Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Posologie//Mode d'emploi»).
Distribution
Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques est compris entre 68 et 71 %. Il est essentiellement lié à l’albumine et, dans une moindre mesure, à l’α1-glycoprotéine acide. Le ratio sang/plasma moyen est de 0,78. Sur la base du volume de distribution apparent (Vz), la distribution tissulaire du rélugolix est importante. Le volume de distribution estimé à l’état d’équilibre (Vss) est de 3900 l.
Métabolisme
Les études in vitro montrent que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif global du rélugolix au niveau hépatique sont le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite-A et le métabolite-B, respectivement par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.
Élimination
La demi-vie effective du relugolix est d'environ 25 heures. Après absorption, environ 19 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et environ 80 % sont éliminés via différentes voies de biotransformation, y compris les voies du CYP3A et du CYP2C8 et plusieurs autres voies métaboliques mineures, avec une contribution mineure provenant de la sécrétion biliaire du médicament sous forme inchangée et/ou des métabolites. Environ 38 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite-C) dans les fèces et les urines. Le métabolite-C, produit par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également le médicament non absorbé.
Linéarité/non-linéarité
Le rélugolix est associé à des augmentations de l’exposition plus que proportionnelles à la dose, à des doses inférieures à 80 mg environ, ce qui est cohérent avec la saturation dose-dépendante de la P-gp intestinale et avec la diminution correspondante de la contribution de l’efflux par la P-gp intestinale pour la biodisponibilité orale du rélugolix à mesure que la dose est augmentée. Lorsque la P-gp intestinale est saturée, une proportion plus élevée de l’absorption du rélugolix est soumise à la diffusion passive et l’exposition au rélugolix augmente proportionnellement à la dose sur un niveau de doses comprises entre 80 et 360 mg. La saturation de la P-gp intestinale avec des doses plus élevés de rélugolix est démontrée par les augmentations dose-dépendante de l’exposition au rélugolix associé à l’érythromycine, un inhibiteur puissant de la P-gp (et un inhibiteur modéré du CYP3A), où les augmentations de l’exposition étaient moindres pour une dose de 120 mg par rapport aux doses plus faibles de rélugolix (20 ou 40 mg) (voir «Interactions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
L’analyse pharmacocinétique de population (PopPK) et l’analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de population (PopPK/PD) laissent supposer qu’il n’existe pas de différences cliniquement significatives de l’exposition au rélugolix ou des taux de testostérone en fonction de l’âge, de l’appartenance ethnique, de la corpulence (poids ou indice de masse corporelle) ou du stade du cancer.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l’exposition totale au rélugolix (ASC00–∞) était diminuée de 31% ou était comparable, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie d’élimination moyenne du rélugolix chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était comparable à celle observée chez les sujets sains du groupe témoin.
Aucun ajustement posologique d’Orgovyx n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les effets de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du rélugolix n’ont pas été évalués.
Insuffisance rénale
Sur la base des études portant spécifiquement sur l’insuffisance rénale menées avec le rélugolix à la dose de 40 mg, l’exposition au rélugolix (ASC0-t) avait augmenté de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et jusqu’à 2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les augmentations chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence s’impose lors de l’administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
L’effet de l’insuffisance rénale terminale avec ou sans recours à l’hémodialyse sur la pharmacocinétique du rélugolix n’a pas été évalué. La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse est inconnue.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en dehors de ceux mentionnés ci-après.
Toxicité sur la reproduction
Chez la souris mâle knock-in exprimant le récepteur de la GnRH humain, l’administration orale de rélugolix a entraîné une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales à des doses ≥ 3 mg/kg en deux prises par jour pendant 28 jours. Les effets du rélugolix étaient réversibles, sauf sur le poids des testicules qui n’a pas été récupéré complètement dans les 28 jours suivant la fin du traitement. Il est probable que ces effets sur la souris mâle knock-in soient associés à la pharmacodynamique du rélugolix; cependant, la pertinence de ces résultats chez l’homme n’est pas connue. Lors d’une étude de toxicité à doses répétées d’une durée de 39 semaines menée chez des singes, aucun effet significatif n’a été observé sur les organes de reproduction mâles à des doses orales de rélugolix allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (environ 36 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg par jour sur la base de l’ASC). Le rélugolix (à des doses ≥ 1 mg/kg) a diminué les concentrations de LH chez des singes cynomolgus mâles castrés; cependant, l’effet suppresseur du rélugolix sur la LH et les hormones sexuelles n’a pas été évalué dans l’étude de toxicité de 39 semaines chez des singes non castrés. Par conséquent, la pertinence pour l’homme de l’absence d’effet sur les organes de la reproduction de singes mâles non castrés n’est pas connue.
Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d’organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d’exposition (ASC) inférieurs à l'exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-foetal n’a été observé chez les rats; cependant, le rélugolix n’interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement, en particulier pour le milieu aquatique. Tous médicaments non utilisés ou déchets dérivés de ces médicaments doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Numéro d'autorisation

69150 (Swissmedic).

Présentation

Orgovyx comprimés pelliculés 120 mg: Emballage de 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l'information

Juillet 2023