Propriétés/Effets

Code ATC
L02BX04
Mécanisme d'action
Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie de manière compétitive aux récepteurs de la GnRH situés dans l’antéhypophyse, empêchant ainsi la liaison de la GnRH native et la transmission du signal de secrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Il en résulte une diminution de la production de testostérone par les testicules. Chez l’homme, les concentrations de FSH et de LH diminuent rapidement après l’instauration du traitement par Orgovyx et les concentrations de testostérone chutent pour atteindre des valeurs inférieures aux concentrations physiologiques (seuil de castration). Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n’induisent pas de pic de LH et FSH, responsable du pic de testostérone/d’une stimulation de la tumeur et d’une possible exacerbation des symptômes (effet «flare up»), après l’initiation du traitement. Après l’arrêt du traitement, les concentrations des hormones hypophysaires et gonadiques retrouvent des valeurs physiologiques.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité d’Orgovyx ont été évaluées dans l’étude HERO, une étude randomisée en ouvert menée chez des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant nécessitant un traitement par suppression androgénique pendant au moins un an et qui étaient non éligibles à la chirurgie ou à la radiothérapie à visée curative. Les patients éligibles à l’étude présentaient des signes de récidive biochimique (PSA) ou clinique après une intervention primaire localisée à visée curative et n’étaient pas éligibles à une chirurgie de «salvage», présentaient un cancer métastatique hormonodépendant nouvellement diagnostiqué ou un cancer localement avancé peu susceptible d’être guéri par une intervention primaire par chirurgie ou radiothérapie. Les patients éligibles à l’étude devaient avoir un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients dont la maladie progressait pendant la période de traitement ont été encouragés à rester dans l’étude et, si cela était indiqué, ils pouvaient recevoir une radiothérapie comme prescrit par l’investigateur. En cas d’augmentation des taux de PSA, les patients étaient autorisés à recevoir de l’enzalutamide après confirmation de la progression du taux de PSA ou bien du docétaxel pendant l’étude.
Le critère principal d’efficacité était le taux de castration médicale définie comme l’obtention et le maintien d’une diminution de la testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et jusqu’à la semaine 48 de traitement; la non-infériorité du rélugolix par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau 3). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du PSA au jour 15 (voir le tableau 4).
Au total, 934 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Orgovyx ou la leuproréline pendant 48 semaines:
a)Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour puis à des doses de 120 mg par jour par voie orale.
b)Leuproréline en injections sous-cutanées de 22,5 mg (ou 11,25 mg au Japon, à Taïwan et en Chine) tous les 3 mois. En Europe, la posologie de 11,25 mg d’acétate de leuproréline tous les 3 mois n’est pas recommandée dans cette indication.
L’âge médian de la population (N = 930) pour les deux groupes de traitement était de 71 ans (de 47 à 97 ans). Les groupes ethniques étaient répartis ainsi: Caucasiens 68 %, Asiatiques 21 %, Noirs 4,9 %, Autres 5 %. Les stades tumoraux étaient répartis de la façon suivante: tumeur métastatique (M1) 32 %, tumeur localement avancée (T3/4 NX M0 ou toute tumeur T N1 M0) 31 %, tumeur localisée (T1 ou T2 N0 M0) 28 % et tumeur inclassifiable 10 %.
Les résultats du critère principal d’efficacité d’Orgovyx comparé à la leuproréline pour l’obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3. Taux de castration médicale (testostéronémie < 50 ng/dL) du jour 1 de la semaine 5 (jour 29) au jour 1 de la semaine 49 (jour 337) dans l’étude HERO

a Dose de 22,5 mg en Europe et en Amérique du Nord; dose de 11,25 mg en Asie. Le taux de castration du sous-groupe de patients recevant 22,5 mg de leuproréline (n = 264) était de 88,0 % (IC à 95 %: 83,4 %; 91,4 %).
b Deux patients dans chaque groupe n’ont pas reçu le traitement expérimental et n’ont pas été inclus.
c Estimations de Kaplan-Meier intragroupe.
d La non-infériorité a été testée avec une marge de -10 %.
Le tableau 4 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.
Tableau 4. Synthèse des principaux critères secondaires

Abréviations: PSA = antigène prostatique spécifique.
Population pédiatrique
Orgovyx n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.