InteractionsEffets possibles des autres médicaments sur l’exposition au rélugolix
Le Tableau 1 résume les effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix, tels qu’ils ressortent des essais cliniques et les recommandations posologiques associées.
Tableau 1. Effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix (Cmax, ASC0-inf) d’après les essais cliniques et les recommandations
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Schéma posologique des médicaments en interaction
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Schéma posologique du rélugolix
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Modification de l’ASC0-inf du rélugolix
(rapport des moyennes géométriques (%) et de l’intervalle de confiance à 90%)
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Modification de la Cmax du rélugolix
(rapport des moyennes géométriques (%) et de l’intervalle de confiance à 90%)
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Recommendation
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Inhibiteurs oraux de la P-gp
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Érythromycine 500 mg quatre fois par jour, doses multiples
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120 mg en dose unique
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352.98
(257.67, 483.54)
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288.58
(197.92, 420.78)
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L’utilisation concomitante d’Orgovyx avec l’érythromycine et d’autres inhibiteurs de la P-gp par voie orale n’est pas recommandée.
Si l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp administrés une ou deux fois par jour par voie orale ne peut être évitée (p. ex. l’azithromycine), prendre Orgovyx en premier, séparer l’administration de l’inhibiteur de la P-gp d’au moins 6 heures et surveiller les patients plus fréquemment pour détecter les effets indésirables.
Alternativement, le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu’à deux semaines pour un traitement de courte durée par un inhibiteur de la Pgp (p. ex. avec certains antibiotiques de la famille des macrolides). Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et de poursuivre à une dose de 120 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
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Azithromycine 500 mg en dose unique
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120 mg en dose unique
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147.05
(103.65, 208.63)
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162.16
(94.87, 277.18)
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Azithromycine 500 mg en dose unique 6 heures après l’administration du rélugolix
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143.14
(97.00, 211.23)
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131.05
(71.68, 239.59)
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Inhibiteurs du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp
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Voriconazole 200 mg deux fois par jour, doses multiples
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120 mg en dose unique
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111.81
(68.06, 183.71)
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81.85
(42.61, 157.24)
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Aucune modification de la dose n’est recommandée en cas d’administration concomitante de rélugolix et d’inhibiteurs du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp ainsi que des principes actifs visant à diminuer l’acidité.
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Fluconazole 200 mg par jour, doses multiples
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40 mg en dose unique
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118.85
(106.18, 133.03)
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143.95
(113.01, 183.35)
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Atorvastatine 80 mg par jour, doses multiples
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40 mg en dose unique
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94.76
(76.57, 117.27)
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77.81
(51.34, 117.93)
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Inducteurs de la Pgp et/ou inducteurs puissants du CYP3A4
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Rifampicine 600 mg par jour, doses multiples
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40 mg en dose unique
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45.4
(33.45, 61.59)
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77.2
(55.98, 106.46)
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L’administration concomitante d’Orgovyx avec la rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou d’inducteurs de la Pgp n’est pas recommandée.
Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Après l’arrêt du traitement par l’inducteur combiné de la Pgp et l’inducteur puissant du CYP3A, le traitement par Orgovyx doit être repris à la dose recommandée une fois par jour.
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ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration maximale
1 D’autres exemples d’inhibiteurs de la P-gp sont la clarithromycine, la gentamicine, la tétracycline, le kétoconazole, l’itraconazole, le carvédilol, le vérapamil, l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, la ranolazine, la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir).
2 Les médicaments qui sont des inducteurs combinés de la P-gp et des inducteurs puissants du CYP3A4 comprennent l’apalutamide, un inhibiteur du récepteur des androgènes, certains anticonvulsivants (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), des anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine), le millepertuis (Hypericum perforatum), les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz).
Autres médicaments
D’après les données limitées (n = 20) obtenues chez des hommes ayant reçu de façon concomitante une dose de 120 mg de rélugolix et des doses allant de 80 à 160 mg d’enzalutamide (un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes qui est un inducteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la Pgp) pendant une durée allant jusqu’à 266 jours dans l’étude de phase III, les concentrations plasmatiques résiduelles du rélugolix et les taux sériques de testostérone n’ont pas été modifiés d’une manière cliniquement significative lors de l’adjonction de l’enzalutamide au rélugolix utilisé en monothérapie. Par conséquent, la même dose de rélugolix peut être maintenue lors de l’association à ces traitements.
Compte tenu de la possible prolongation de l’intervalle QT lors du traitement par suppression androgénique, l’utilisation concomitante d’Orgovyx avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou capables d’induire des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, dysopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques etc. doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets possibles du rélugolix sur l’exposition à d’autres médicaments
Les effets du rélugolix sur l’exposition aux médicaments co-administrés, tels qu’ils ressortent des essais cliniques et les recommandations posologiques correspondantes sont résumés dans le Tableau 2.
Tableau 2. Effets du rélugolix sur l’exposition (Cmax, ASC0-inf) à des médicaments administrés de manière concomitante, tels qu’ils ressortent des études cliniques et recommandations
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Schéma posologique des médicaments en interaction
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Schéma posologique du rélugolix
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Modification de l’ASC0-inf
(rapport des moyennes géométriques (%) et de l’intervalle de confiance à 90%)
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Modification de la Cmax
(rapport des moyennes géométriques (%) et de lIintervalle de confiance à 90%)
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Recommendation
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Midazolam
5 mg en dose unique (substrat sensible du CYP3A)
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120 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre
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77.96
(71.25, 85.30)
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85.76
(72.09, 102.04)
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Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
Toutefois, si une diminution de l’effet thérapeutique se produit, des médicaments (p. ex. des statines) peuvent être titrés afin d’obtenir l’effet thérapeutique souhaité.
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Rosuvastatine
10 mg en dose unique (substrat de la BCRP et de l’OATP1B1)
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120 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre
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72.94
(62.76, 84.77)
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66.45
(58.45, 75.54)
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Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
La rosuvastatine peut toutefois être titrée afin d’obtenir l’effet thérapeutique souhaité. L’effet du rélugolix sur les autres substrats de la BCRP n’a pas été évalué et la pertinence pour les autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
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Dabigatran étéxilate
150 mg en dose unique (substrat de la P-gp)
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120 mg en dose unique
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117.27
(91.49, 150.32)
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118.52
(89.98, 156.11)
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Il convient d’être prudent avec les substrats de la Pgp à index thérapeutique étroit et de consulter l’information professionnelle correspondante.
Étant donné que la dose de charge de 360 mg de rélugolix n’a pas été testée, il est conseillé de séparer la dose de charge de rélugolix de l’administration d’autres substrats de la P-gp.
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ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration maximale
Études in vitro
Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
Le rélugolix n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 ni un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6 aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Transporteurs
Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
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