Pharmacocinétique

Après administration orale d’une dose de charge unique de 360 mg, les moyennes (± écarts-types [± ET]) de l’ASC0-24 et de la Cmax du rélugolix étaient respectivement de 985 (± 742) ng.h/ml et de 215 (± 184) ng/mL. Après administration d’une dose de 120 mg en une prise par jour, les moyennes (± ET) de la Cmax, de la Cmoy (concentration plasmatique moyenne sur un intervalle de 24 heures entre deux administrations) et de la Crésiduelle du rélugolix à l’état d’équilibre étaient respectivement de 70 (± 65) ng/ml, de 17,0 (± 7) ng/ml et de 10,7 (± 4) ng/ml.
L’accumulation de l’exposition au rélugolix lors de l’administration quotidienne d’une dose de 120 mg de rélugolix en une prise est approximativement multipliée par 2. Le schéma d’administration du rélugolix, une dose de charge de 360 mg le premier jour suivie d’une dose quotidienne de 120 mg en une prise, permet d’obtenir l’état d’équilibre au 7eme jour.
Absorption
L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par la P-gp intestinale, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant une concentration quantifiable 0,5 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption. Le délai médian (plage) pour atteindre la Cmax (tmax) du rélugolix est de 2,25 heures (0,5 à 5,0 heures). La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %.
Après administration d’une dose unique de 120 mg de rélugolix après la consommation d’un repas hypercalorique riche en graisses (environ 800 à 1000 calories dont 500 calories, 220 calories et 124 calories respectivement provenant des graisses, des glucides et des protéines), l’ASC0-∞ et la Cmax avaient diminué respectivement de 19 % et 21 %. Les diminutions d’exposition au rélugolix avec les aliments ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et, par conséquent, Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Posologie//Mode d'emploi»).
Distribution
Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques est compris entre 68 et 71 %. Il est essentiellement lié à l’albumine et, dans une moindre mesure, à l’α1-glycoprotéine acide. Le ratio sang/plasma moyen est de 0,78. Sur la base du volume de distribution apparent (Vz), la distribution tissulaire du rélugolix est importante. Le volume de distribution estimé à l’état d’équilibre (Vss) est de 3900 l.
Métabolisme
Les études in vitro montrent que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif global du rélugolix au niveau hépatique sont le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite-A et le métabolite-B, respectivement par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.
Élimination
La demi-vie effective du relugolix est d'environ 25 heures. Après absorption, environ 19 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et environ 80 % sont éliminés via différentes voies de biotransformation, y compris les voies du CYP3A et du CYP2C8 et plusieurs autres voies métaboliques mineures, avec une contribution mineure provenant de la sécrétion biliaire du médicament sous forme inchangée et/ou des métabolites. Environ 38 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite-C) dans les fèces et les urines. Le métabolite-C, produit par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également le médicament non absorbé.
Linéarité/non-linéarité
Le rélugolix est associé à des augmentations de l’exposition plus que proportionnelles à la dose, à des doses inférieures à 80 mg environ, ce qui est cohérent avec la saturation dose-dépendante de la P-gp intestinale et avec la diminution correspondante de la contribution de l’efflux par la P-gp intestinale pour la biodisponibilité orale du rélugolix à mesure que la dose est augmentée. Lorsque la P-gp intestinale est saturée, une proportion plus élevée de l’absorption du rélugolix est soumise à la diffusion passive et l’exposition au rélugolix augmente proportionnellement à la dose sur un niveau de doses comprises entre 80 et 360 mg. La saturation de la P-gp intestinale avec des doses plus élevés de rélugolix est démontrée par les augmentations dose-dépendante de l’exposition au rélugolix associé à l’érythromycine, un inhibiteur puissant de la P-gp (et un inhibiteur modéré du CYP3A), où les augmentations de l’exposition étaient moindres pour une dose de 120 mg par rapport aux doses plus faibles de rélugolix (20 ou 40 mg) (voir «Interactions»).
Cinétique pour certains groupes de patients
L’analyse pharmacocinétique de population (PopPK) et l’analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de population (PopPK/PD) laissent supposer qu’il n’existe pas de différences cliniquement significatives de l’exposition au rélugolix ou des taux de testostérone en fonction de l’âge, de l’appartenance ethnique, de la corpulence (poids ou indice de masse corporelle) ou du stade du cancer.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l’exposition totale au rélugolix (ASC00–∞) était diminuée de 31% ou était comparable, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie d’élimination moyenne du rélugolix chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était comparable à celle observée chez les sujets sains du groupe témoin.
Aucun ajustement posologique d’Orgovyx n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les effets de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du rélugolix n’ont pas été évalués.
Insuffisance rénale
Sur la base des études portant spécifiquement sur l’insuffisance rénale menées avec le rélugolix à la dose de 40 mg, l’exposition au rélugolix (ASC0-t) avait augmenté de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et jusqu’à 2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les augmentations chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence s’impose lors de l’administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
L’effet de l’insuffisance rénale terminale avec ou sans recours à l’hémodialyse sur la pharmacocinétique du rélugolix n’a pas été évalué. La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse est inconnue.