Pharmacocinétique

Absorption
L'exposition au principe actif (ASC - aire sous la courbe) est proportionnelle à la dose dans une fourchette de 80 à 300 mg/m2.
Distribution
Le volume de distribution total est de 1741 l.
Les concentrations plasmatiques de paclitaxel varient de 0,1 à 50 μg/ml sont liées à l'albumine.
Après administration de paclitaxel-albumine chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94%). Dans une étude de comparaison intra-individuelle la fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec paclitaxel-albumine (6,2%) qu'avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3%). Par conséquent, l'exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec paclitaxel-albumine qu'avec la formulation paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable.
Métabolisme
Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des coupes de tissus ont montré que le paclitaxel est métabolisé en première ligne en 6α-hydroxypaclitaxel (par le cytochrome CYP2C8) ainsi qu'en deux métabolites mineurs, les 3'p-hydroxypaclitaxel et 6α,3'p-dihydroxypaclitaxel (par le cytochrome CYP3A4). In vitro, la métabolisation du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel a été réellement inhibée par une série de substances (kétoconazole, vérapamil, diazépam, quinidine, dexaméthasone, ciclosporine, teniposide, étoposide et vincristine); toutefois, les concentrations utilisées dans ces études étaient plus élevées que celles mesurées in vivo après administration de doses thérapeutiques habituelles. La formation de 6α-hydroxypaclitaxel est également inhibée in vitro par les substances suivantes: testostérone, 17α-éthinylestradiol, acide rétinoïque et quercétine, un inhibiteur spécifique de CYP2C8.
Élimination
Dans l'éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m² et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.
Moins de 1% de la dose totale administrée a été éliminée dans les urines sous la forme des métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3'p-hydroxypaclitaxel. L'élimination dans les fèces atteint environ 20% de la dose totale administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du paclitaxel à des doses allant de 120 mg/m² à 270 mg/m² après 30 minutes d'administration intraveineuse a été déterminée dans la phase I d'une étude de phase I/II réalisée chez 64 patients âgés entre ≥2 et 18 ans atteints de tumeurs solides pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m2 la valeur moyenne de l'AUC∞ pour le paclitaxel était comprise entre 8867 et 14'361 ng/ml et la Cmax entre 3488 et 8078 ng/ml.
Les valeurs normalisées à la dose pour la plus forte exposition au médicament étaient comparables dans la gamme de doses étudiée. Cependant, les valeurs normalisées à la dose pour l'exposition totale au médicament n'étaient comparables que dans la gamme de doses comprise entre 120 mg/m2 et 240 mg/m², tandis que, pour un niveau de dose de 270 mg/m², l'AUC∞ normalisée à la dose était inférieure. À la DMT de 240 mg/m2, la CL moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne de 13,5 heures.
Chez les enfants et les adolescents, l'exposition au paclitaxel a augmenté à des doses plus élevées, et l'exposition hebdomadaire au médicament était plus élevée que chez les patients adultes. Le profil de sécurité global était gérable sans réduction fréquente des doses ni arrêt de traitement.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population de paclitaxel-albumine incluait des patients âgés de 24 à 85 ans; elle montre que l'âge n'a pas d'influence significative sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel.
Insuffisance rénale
L'analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min [n = 65]) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (≥60 bis <90 ml/min [n = 61]), modérée (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) ou sévère (<30 ml/min [n = 1]). L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population de paclitaxel-albumine a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 et ≤1,5× LNS et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤10× LNS) n'a pas d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 et ≤3× LNS et ASAT ≤10× LNS) ou sévère (bilirubine totale >3 et ≤5× LNS et ASAT ≤10× LNS), la vitesse d'élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22% à 26% et l'AUC moyenne augmentée d'environ 20% par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la Cmax moyenne du paclitaxel.
La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu'il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l'exposition à paclitaxel-albumine. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale >5× LNS ni chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique. Voir la section posologie.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population de paclitaxel-albumine indiquent que le poids (de 40 à 143 kg), la surface du corps (de 1,3 à 2,4 m2) sexe, l'origine ethnique (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n'ont pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel.