Composition

Principes actifs
Epcoritamab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO] par la technique de l'ADN recombinant).
Excipients
Acétate de sodium trihydraté (équivalent à 0,48 mg de sodium), acide acétique 99 %, sorbitol (E420) 21,84 mg, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, y compris par anticorps anti-CD20, inéligibles à un traitement à base de cellules CAR-T anti-CD19 ou en ayant déjà reçu un (voir la section «Efficacité clinique»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Posologie/Mode d’emploi

Tepkinly est exclusivement destiné à l'injection sous-cutanée (s.c.). Utiliser Tepkinly uniquement sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié dans l'utilisation de traitements anticancéreux et dans un environnement bénéficiant d'un support médical à même de traiter les réactions sévères, comme le syndrome de libération de cytokines (SLC) ou le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Surveillance
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un SLC et/ou d'un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou, alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter tout signe ou symptôme de SLC et/ou d'ICANS pour le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 8.
Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
Une surveillance intensive doit être mise en place pour la prochaine administration de Tepkinly si, lors de l'administration précédente, un SLC de grade 3 ou des toxicités neurologiques cliniquement pertinentes (par ex. toxicités neurologiques graves ou mettant en jeu le pronostic vital, y compris ICANS) ont été observés en relation avec l'administration de Tepkinly. Dans ces cas, une surveillance hospitalière d'au moins 72 heures doit être mise en place et les patients doivent être surveillés quotidiennement jusqu'à 7 jours après l'administration de Tepkinly afin de détecter les signes et symptômes d'une CRS, ainsi que les toxicités neurologiques et autres.
Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SLC et à l'ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir «Mises en garde et précautions»).
Posologie
Prémédication et schéma posologique recommandés
Administrer Tepkinly conformément au schéma posologique présenté dans le Tableau 1.
Tepkinly est administré conformément au schéma suivant, en cycles de 28 jours (chaque cycle se compose de 28 jours):
Tableau 1: Schéma posologique

Tepkinly doit être utilisé jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Avant d'utiliser Tepkinly, il convient d'assurer une bonne hydratation des patients.
Les détails relatifs à la prémédication recommandée pour le syndrome de libération de cytokines (SLC) sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2: Prémédication avant l'epcoritamab

Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et contre les infections par le virus de l'herpès est vivement recommandée, notamment en cas d'utilisation concomitante de stéroïdes.
Ajustement posologique en cas d'effets indésirables
Syndrome de libération de cytokines (SLC)
Les patients traités par epcoritamab peuvent développer un syndrome de libération des cytokines (SLC).
Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être examinées et traitées en conséquence. En cas de suspicion d'un SLC, les recommandations du tableau 3 doivent être suivies. Les patients qui présentent un SLC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l'administration suivante d'epcoritamab.
Tableau 3: Définition des grades de SLC et prise en charge recommandée

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices (ICANS)
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d'un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 4.
Tableau 4: Recommandations de prise en charge selon le grade d'ICANS

Tableau 5: Modifications de la dose recommandée en cas d'autres effets indésirables

Administration retardée
Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SLC) est nécessaire:
·Si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg) ou
·Si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose complète (48 mg) ou
·Si plus de 6 semaines se sont écoulées entre les doses complètes (48 mg)
Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement au jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère à terminale.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Parmi les patients atteints d'un LDGCB ayant participé à l'étude EPCORE NHL-1, 44 (32 %) avaient entre ≥65 ans et < 75 ans et 29 (21 %) avaient ≥75 ans. Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients ayant ≥65 ans et les patients adultes plus jeunes.
Mode d'administration
Tepkinly est administré par injection sous-cutanée, de préférence dans la partie inférieure de l'abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).
Les remarques concernant la dilution du médicament avant administration sont énoncées dans la section «Instructions de dilution et d'administration».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Syndrome de libération des cytokines (SLC)
Des cas de syndrome de libération des cytokines pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être mortels se sont produits chez des patients ayant reçu l'epcoritamab. Les signes et symptômes les plus fréquents du SLC incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SLC observés chez plus de deux patients incluaient des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.
La durée médiane avant survenue du SLC après la dernière dose d'epcoritamab administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 11 jours). La durée médiane avant survenue du SLC après la première dose complète était de 20,2 heures (intervalle: 0,2 à 7 jours). La majorité des cas de SLC sont survenus au cours du cycle 1 et ont été associés à la première dose complète d'epcoritamab. La durée médiane du SLC était de 2 jours (intervalle: 1 à 27 jours). Afin de minimiser le risque de SLC, administrer des corticoïdes en prophylaxie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un SLC après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou, alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter tout signe ou symptôme de SLC et/ou d'ICANS pour le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 8.
Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
Traiter conformément aux directives pratiques en vigueur dès les premiers signes ou symptômes d'un SLC. Informer les patients des signes et symptômes d'un SLC et leur conseiller de contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, des signes ou symptômes d'un SLC et/ou ICANS surviennent. La prise en charge du SLC peut nécessiter le report temporaire ou l'arrêt d'epcoritamab en fonction de la sévérité du SLC. (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Événements neurologiques y compris le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)
Tepkinly peut provoquer des effets indésirables neurologiques graves ou pouvant menacer le pronostic vital, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Un ICANS peut se manifester sous forme d'aphasie, d'altération du niveau de conscience, d'altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d'œdème cérébral.
La durée médiane avant survenue d'un ICANS après le début du traitement par epcoritamab (jour 1 du cycle 1) était de 16,5 jours (intervalle: 8 à 141 jours). La majorité des cas d'ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par epcoritamab, mais certains cas ont débuté tardivement. La durée médiane de l'ICANS était de 5 jours (intervalle: 1 à 9 jours). Un ICANS peut survenir en même temps qu'un SLC, après la disparition d'un SLC ou en l'absence d'un SLC.
Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'un ICANS après l'administration d'epcoritamab au cycle 1 et aux cycles suivants.
Les patients doivent être surveillés à proximité d'un établissement de santé (ou, alternativement, hospitalisés) pendant 24 heures afin de détecter tout signe ou symptôme de SLC et/ou d'ICANS pour le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 8.
Les patients doivent être hospitalisés pendant 24 heures après l'administration de la dose de 48 mg du cycle 1 jour 15 afin de surveiller l'apparition de signes et symptômes de SLC et/ou ICANS.
Traiter conformément aux directives pratiques en vigueur dès les premiers signes ou symptômes d'un ICANS. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un ICANS et de la possibilité que l'événement se manifeste tardivement. Conseiller aux patients de contacter leur médecin et de consulter immédiatement un médecin si, à un moment quelconque, des signes ou symptômes d'un ICANS surviennent. Retarder ou arrêter le traitement par epcoritamab selon les recommandations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections graves
Le traitement par epcoritamab peut être associé à un risque accru d'infections. Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par epcoritamab dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
L'administration d'epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives.
Si nécessaire, administrer une prophylaxie antimicrobienne pendant le traitement par epcoritamab et envisager de réaliser des tests pour surveiller la réactivation d'infections (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'apparition de signes et symptômes d'infection, avant et après l'administration d'epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée.
Hépatotoxicité
Des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés chez des patients traités par Epcoritamab (voir «Effets indésirables»).
Surveiller les enzymes hépatiques et la bilirubine au début et pendant le traitement, si cela est cliniquement indiqué. Respecter les directives/protocoles usuels en vigueur en fonction du lieu du traitement.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B du virus de l'hépatite B (VHB), ce qui peut entraîner une hépatite fulminante et une insuffisance hépatique, parfois même la mort. Les patients dont la sérologie VHB est positive doivent être surveillés pour détecter les symptômes cliniques indiquant une réactivation du VHB et des tests de laboratoire doivent être effectués pendant le traitement par Tepkinly.
Cytopénies
Tepkinly peut provoquer des cytopénies graves ou sévères, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie (voir «Effets indésirables»).
Au cours du traitement par Tepkinly, les valeurs sanguines doivent être constamment surveillées. En fonction de la gravité des cytopénies, suspendre temporairement ou arrêter définitivement Tepkinly (voir «Posologie/ Mode d'emploi»).
Immunisation
Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que le traitement par l'epcoritamab. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
Ce médicament contient 21,84 mg de sorbitol par flacon. Les patients souffrant d'intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue.

Interactions

Aucune étude clinique d'interactions n'a été réalisée.
Substrats du CYP
Pour certains substrats du CYP, des modifications minimes des concentrations peuvent provoquer des effets indésirables graves. Surveiller la toxicité ou les concentrations en médicaments de ces substrats du CYP en cas d'administration concomitante avec Tepkinly.
L'epcoritamab provoque la libération de cytokines susceptibles d'inhiber l'activité des enzymes du CYP, ce qui augmente l'exposition des substrats du CYP. L'exposition des substrats du CYP est plus susceptible d'augmenter après la première dose de Tepkinly, le jour 1 du cycle 1, et jusqu'à 14 jours après la première dose de 48 mg, le jour 15 du cycle 1, ainsi que pendant et après un SLC (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'epcoritamab et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'epcoritamab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab. Comptetenu de son mécanisme d'action, il est possible que l'epcoritamab ait un effet nocif sur le fœtus en cas d'utilisation durant la grossesse, notamment sous la forme d'une lymphopénie à lymphocytes B et d'altérations de la réponse immunitaire normale. Les anticorps IgG1, tels que l'epcoritamab, peuvent traverser le placenta, exposant ainsi le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
L'epcoritamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Vérifier l'absence de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d'initier le traitement par l'epcoritamab.
Allaitement
On ne sait pas si l'epcoritamab passe dans le lait maternel ni s'il a des effets sur la production de lait. On sait que les IgG sont excrétées dans le lait maternel; une exposition du nouveau-né à l'epcoritamab pourrait donc se produire via le lait maternel. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par l'epcoritamab et durant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Les effets de l'epcoritamab sur la fertilité féminine et masculine ne sont pas connus. Des études sur les animaux ont montré que le traitement par epcoritamab n'avait aucun effet sur les organes reproducteurs qui indiquerait une baisse de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude formelle n'a été menée sur l'influence de l'epcoritamab sur l'aptitude à la conduite ou l'aptitude à utiliser des machines. En raison du risque d'ICANS, conseiller aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent, circulent à bicyclette ou utilisent des machines lourdes ou potentiellement dangereuses (ou d'éviter ces activités s'ils sont symptomatiques).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'epcoritamab a été analysée dans une étude non randomisée à un seul bras conduite chez 167 patients atteints d'un LGCB récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes d'un traitement systémique. Tous les patients ayant reçu la dose de 48 mg et au moins une dose d'epcoritamab ont été pris en compte.
La durée moyenne du traitement par epcoritamab était de 3,7 mois (intervalle: 0–25 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient le SLC, la neutropénie, les réactions au site d'injection, la fièvre, les nausées et la diarrhée.
Des effets indésirables graves sont survenus chez 43 % des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent (≥10 %) était le SLC (31 %). Trois patients (1,8 %) ont développé un effet indésirable prenant la forme d'une pneumonie d'issue fatale et un patient (0,6 %) a présenté un effet indésirable prenant la forme d'un ICANS d'issue fatale.
Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 4,8 % des patients. Le traitement par epcoritamab a été arrêté par 6 patients (3,6 %) en raison d'une pneumonie et par 1 patient (0,6 %) en raison d'un SLC ou d'un ICANS.
Chez 22 % des patients, l'administration a été reportée en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant entraîné un report de l'administration (≥3 %) étaient le SLC (7,2 %), la neutropénie (4,8 %), la fièvre (3,0 %) et la thrombopénie (3,0 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables de tous les niveaux de sévérité mentionnés sont basés sur des données groupées de patients de l'étude EPCORE NHL-1 (cohorte d'escalade et d'expansion de dose) et EPCORE NHL-3 (N=431).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: Neutropéniea (30 %), anémieb (17 %), thrombopéniec (17 %).
Fréquent: Neutropénie fébrile.
Infections et infestations
Très fréquent: Pneumonied (10 %).
Fréquent: Infections des voies respiratoires supérieurese.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
Fréquent: Réaction de flambée tumorale.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Diarrhée (19 %), nausées (18 %).
Fréquent: Vomissements.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Réactions au site d'injectionf (40 %), fièvreg (21 %).
Affections du système immunitaire
Très fréquent: Syndrome de libération de cytokines (63 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Perte d'appétit (11 %).
Fréquent: Hypophosphatémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, syndrome de lyse tumorale.
Affections du système nerveux
Très fréquent: Céphalées (12 %).
Fréquent: Syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Rashh (14 %).
Fréquent: Prurit.
Investigations
Fréquent: Alanine aminotransférase augmentée, aspartate-aminotransférase augmentée, taux de créatinine sanguine augmenté, taux de sodium sanguin réduiti, phosphatase alcaline augmentée
Les événements ont été classés selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI version 5.0; le SLC et l'ICANS ont été classés selon les critères de consensus de l'ASTCT (Lee et al., 2019). Les événements de type syndrome de lyse tumorale ont été classés selon les critères de Cairo-Bishop.
a La neutropénie inclut la neutropénie et la baisse du nombre de neutrophiles.
b L'anémie inclut l'anémie, baisse de l'hémoglobine et une baisse du taux de ferritine sérique.
c La thrombopénie inclut une baisse du nombre de thrombocytes et la thrombopénie.
d La pneumonie comprend la pneumonie due à la COVID-19 et la pneumonie.
e Les infections des voies respiratoires supérieures incluent la laryngite, la pharyngite, l'infection par le virus respiratoire syncytial, la rhinite, l'infection par un rhinovirus et l'infection des voies respiratoires supérieures.
f Les réactions au site d'injection incluent l'hématome au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hypertrophie au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, une masse au site d'injection, un oedème au site d'injection, une douleur au site d'injection, un prurit au site d'injection, un rash au site d'injection, une réaction au site d'injection, un gonflement au site d'injection et une urticaire au site d'injection.
g La fièvre inclut une hausse de la température corporelle et la fièvre.
h Le rash inclut l'éruption exfoliative, l'éruption cutanée, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pruritique, l'éruption pustuleuse et l'éruption vésiculeuse.
i La baisse du taux de sodium sanguin inclut une baisse du taux de sodium sanguin et une hyponatrémie.
Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
Syndrome de libération des cytokines
51 % (85/167) des patients traités par epcoritamab ont développé un SLC de tout grade. L'incidence du SLC de grade 1 était de 31 % (51/167), celle de grade 2 était de 17 % (29/167) et celle de grade 3 était de 3,0 % (5/167). Le délai médian d'apparition du SLC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 11 jours). Le SLC s'est résolu chez 98,4 % des patients et la durée médiane des événements de SLC était de 2 jours (intervalle: 1–27 jours).
Chez les 85 patients ayant présenté un SLC, les signes et symptômes les plus fréquents du SLC étaient la fièvre (99 %), l'hypotension (31 %) et l'hypoxie (19 %). Les autres signes et symptômes du SLC observés chez plus de deux patients incluaient des frissons (11 %), une tachycardie (y compris une tachycardie sinusale) (9 %), une dyspnée (3,5 %) et des céphalées (3,5 %). Chez 2,4 % des patients ayant développé un SLC, celui-ci s'est accompagné d'une élévation temporaire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 x LSN). Concernant les directives de surveillance et de traitement, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires
Un ICANS est survenu chez 6 % des patients traités par epcoritamab; chez 4,2 %, il s'agissait d'un ICANS de grade 1 et chez 1,2 %, d'un ICANS de grade 2. Un patient (0,6 %) a développé un ICANS de grade 5 (issue fatale). Le délai médian d'apparition du premier événement d'ICANS après le début du traitement par epcoritamab était de 16,5 jours (intervalle: 8 à 141 jours). L'ICANS s'est résolu chez 90 % (9/10) des patients après l'administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l'ICANS était d'environ 5 jours (intervalle: 1 à 9 jours).
Infections sévères
Des infections sévères ont été observées chez 16 % des patients traités par epcoritamab. Les infections sévères les plus fréquentes étaient la pneumonie (2,4 %), le sepsis (2,4 %), la COVID-19 (1,8 %), la pneumonie due à la COVID-19 (1,8 %), la bactériémie (1,2 %), le choc septique (1,2 %) et l'infection des voies respiratoires supérieures (1,2 %). Des infections sévères à l'issue fatale ont touché 4 (2,4 %) patients.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Le SLT est survenu chez 1,8 % des patients. Chez un patient, il est survenu le 14è jour et s'est résolu le 17è jour. Deux autres patients ont développé un SLT les 8è et 33è jours, mais les deux événements étaient en cours au moment du décès; les cas de décès étaient dus à une progression de la maladie.
Cytopénie
Une diminution du nombre de neutrophiles, de l'hémoglobine et des plaquettes a été observée chez 51,3 %, 61,8 % et 50,3 % des patients, respectivement. Une diminution du nombre de neutrophiles, de l'hémoglobine et des plaquettes de grade 3 ou 4 a été observée chez 33,2 % des patients. 13,3 % et 12,8 % des patients, respectivement.
CLIPPERS
Un événement CLIPPERS de grade 3 est survenu chez un patient qui avait contracté une CLIPPERS 106 jours avant le début du traitement par l'épicoritamab.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est survenue chez deux patients, dont un événement de LEMP a été fatal.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-médicament (AAM) a souvent été démontrée. Dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04, l'incidence des AAM dus au traitement dans le cadre du schéma posologique recommandé de 48 mg pour la population cible atteinte d'un LDGCB était respectivement de 2,9 % (2,9 % positifs, 2,9 % indéterminables et 94,3 % négatifs, n = 140 patients évaluables) et 2,6 % (2,6 % positifs, 2,6 % indéterminables et 94,9 % négatifs, n = 39 patients évaluables). Rien n'a indiqué une influence des AAM sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité, mais les données correspondantes sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n'ont pas été étudiés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter des signes et symptômes d'effets indésirables et un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX27
Mécanisme d'action
L'epcoritamab est un anticorps bispécifique IgG1 humanisé qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du CD20 à la surface des lymphocytes B et du CD3 à la surface des lymphocytes T. Le CD20 est exprimé par la plupart des lymphomes à lymphocytes B et leucémies chez l'humain, ainsi qu'à la surface des lymphocytes B dans le sang périphérique, mais pas dans les cellules souches hématopoïétiques ni dans les cellules plasmatiques. Comme l'epcoritamab ne présente pas de mécanisme effecteur du système immunitaire direct, son effet repose sur la liaison simultanée des cellules cancéreuses exprimant CD-20 et des lymphocytes T endogènes exprimant CD3 par le biais de l'epcoritamab, ce qui induit l'activation de certains lymphocytes T et une apoptose des cellules exprimant CD20 médiée par les lymphocytes T.
Pharmacodynamique
Suite à la première dose complète (48 mg), l'epcoritamab a induit une déplétion des lymphocytes B circulants (définie comme une numération des lymphocytes B CD19- < 10 cellules/μl chez les participants à l'étude qui présentaient des lymphocytes B détectables à l'initiation du traitement) qui a perduré pendant toute la durée du traitement. Chez 21 % des patients (n = 33), des lymphocytes B circulants étaient détectables au début du traitement. Une réduction transitoire des lymphocytes T circulants a été observée immédiatement après chaque dose du cycle 1, suivie par une expansion des lymphocytes T au cours des cycles suivants.
Après l'administration sous-cutanée d'epcoritamab, des élévations transitoires modérées des taux circulants de certaines cytokines (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 et IL-10) se sont produites, principalement après la première dose complète (48 mg), le pic ayant été atteint après 1 à 4 jours. Les taux de cytokines sont revenus aux valeurs à l'inclusion avant la dose complète suivante mais des élévations des taux ont été également observés après le cycle 1.
Efficacité clinique
L'étude EPCORE NHL-1 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras comportant plusieurs cohortes dans laquelle l'epcoritamab en monothérapie a été évalué chez des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LGCB) récidivant ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB). L'étude a exclu les patients avec une atteinte du SNC par le lymphome, une allogreffe de CSH ou une transplantation d'organe solide, des infections chroniques en cours, les patients avec une altération connue de l'immunité des lymphocytes T, une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL/min, des taux d'alanine aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale et une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 45 %.
L'efficacité a été évaluée chez 139 patients atteints d'un LDGCB qui avaient reçu la dose complète de 48 mg en s.c. en cycles de 4 semaines, soit 28 jours. L'epcoritamab en monothérapie a été administré comme suit:
·Cycle 1: Epcoritamab 0,16 mg le jour 1, 0,8 mg le jour 8, 48 mg le jour 15 et le jour 22
·Cycles 2 à 3: Epcoritamab 48 mg les jours 1, 8, 15 et 22
·Cycles 4 à 9: Epcoritamab 48 mg les jours 1 et 15
·Cycles 10 et suivants: Epcoritamab 48 mg le jour 1
Les patients ont reçu l'epcoritamab jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6: Données démographiques et caractéristiques initiales des patients atteints d'un LDGCB dans l'étude EPCORE NHL-1

Compte tenu du taux de réponse globale (ORR) selon les critères de Lugano (2014), l'efficacité a été déterminée en se basant sur l'estimation d'un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane d'observation était de 15,5 mois (intervalle: 0,3–21,0 mois) pour les patients atteints d'un LDGCB, qui n'étaient pas éligibles au traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un.
Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude EPCORE NHL-1 chez les patients atteints d'un LDGCB qui n'étaient pas éligibles à un traitement par cellules CAR-T ou qui en avaient déjà reçu un

La durée médiane avant l'obtention d'une RC était de 2,8 mois (intervalle: 1,2–10,2 mois).
La durée de réponse était plus longue chez les patients ayant obtenu une RC comparativement à ceux qui avaient eu, au mieux, une réponse partielle (RP) (Tableau 7).
La survie globale (OS) médiane était de 14,7 mois (8,2; non atteinte) chez les patients sous epcoritamab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de population après administration sous-cutanée d'epcoritamab a été décrite par un modèle bicompartimental avec une résorption sous-cutanée de premier ordre et une élimination du principe actif médiée par la cible. Une variabilité pharmacocinétique modérée à élevée de l'epcoritamab a été observée, caractérisée par une variabilité interindividuelle (VII), avec un coefficient de variation (CV) compris entre 25,7 % et 137,5 % pour les paramètres PK de l'epcoritamab.
La concentration maximale d'epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5 %]) est atteinte après la première dose du schéma posologique toutes les deux semaines (c.-à-d. après la 11è dose de 48 mg, lors de la première administration du cycle 4). Les expositions PK correspondant à la posologie d'epcoritamab recommandée sont répertoriées dans le Tableau 8.
Tableau 8: Paramètres d'exposition de l'epcoritamab chez les patients atteints d'un LDCB récidivant ou réfractaire

Absorption
Les concentrations maximales ont été atteintes après 3 à 4 jours (Tmax) environ chez les patients atteints de LGCB ayant reçu la dose complète de 48 mg.
Distribution
La moyenne géométrique (CV%) du volume central de distribution est de 8,27 l (27,5 %) et le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre est de 25,6 l (81,8 %) sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population.
Métabolisme
La métabolisation de l'epcoritamab n'a pas été étudiée directement. Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, on s'attend à ce que l'epcoritamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques.
Élimination
L'epcoritamab devrait subir une clairance saturable médiée par la cible. La moyenne géométrique (CV %) de la clairance (l/jour) est de 0,441 (27,8 %). La demi-vie d'élimination de l'epcoritamab dépend de la concentration. La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination de la dose complète d'epcoritamab (48 mg), dérivée de la modélisation pharmacocinétique de population, était comprise entre 22 et 25 jours en fonction de la fréquence d'administration.
Cinétique pour certains groupes de patients
Après prise en compte des différences de poids corporel, aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a été observé en fonction de l'âge (20 à 89 ans), du sexe ou de l'origine ethnique (caucasien, asiatique et autre), de la présence d'une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 ml/min à ClCr < 90 ml/min) et de la présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) .
Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère à terminale (ClCr < 30 ml/min) ou d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l'ASAT) n'ont pas été étudiés.
Les données relatives aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d'ASAT, n = 1) sont très limitées. La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'est donc pas connue pour ces populations.
Comme les autres produits thérapeutiques à base de protéines, le poids corporel (39 à 144 kg) a un effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l'epcoritamab, mais celui-ci n'est cliniquement pertinent dans aucune catégorie de poids corporel (< 65 kg, 65 à < 85 kg, ≥85 kg).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'epcoritamab n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Les effets de l'administration répétée chez des singes Cynomolgus ont été analysés dans le cadre d'études de toxicité et ont pu être globalement mis en corrélation avec le mécanisme d'action pharmacologique de l'epcoritamab. Ces résultats incluaient des signes cliniques dose-dépendants (notamment vomissements, diminution de l'activité et mortalité à hautes doses) et une libération de cytokines, des modifications hématologiques réversibles, une déplétion réversible des lymphocytes B dans le sang périphérique et une baisse réversible de la cellularité lymphoïde dans les tissus lymphoïdes secondaires.
Mutagénicité / Carcinogénicité
La génotoxicité et la carcinogénicité de l'epcoritamab n'ont pas été étudiées.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal avec l'epcoritamab, mais l'epcoritamab n'a pas provoqué de changement toxicologique dans les organes reproducteurs de singes Cynomolgus mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/semaine dans une étude de toxicité générale par voie intraveineuse de 5 semaines. Les expositions à l'ASC (moyenne temporelle sur 7 jours) à la dose élevée chez les singes Cynomolgus étaient similaires à celles des patients (ASC0-7j) ayant reçu la dose recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conservation après ouverture
La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Au cours de ces 24 heures, la solution d'epcoritamab peut être conservée à température ambiante pendant 12 heures, le délai courant de la préparation à l'administration. Minimiser l'exposition à la lumière du jour.
Laisser la solution d'epcoritamab revenir à température ambiante avant l'administration.
Jeter la solution d'epcoritamab non utilisée au-delà de la durée de conservation autorisée.
Instructions de conservation particulières
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Ne pas secouer.
Conserver le contenant dans le carton d'emballage pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
L'epcoritamab doit être préparé par un spécialiste qualifié et administré par injection sous-cutanée. Chaque flacon d'epcoritamab est destiné à un usage unique.
Instructions de dilution et d'administration
L'administration d'epcoritamab est réalisée en cycles de 28 jours, conformément au schéma d'administration indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», avec une dose initiale (0,16 mg), une dose intermédiaire (0,8 mg) et une dose complète (48 mg). Pour la préparation de la dose initiale (0,16 mg) et de la dose intermédiaire (0,8 mg), utiliser Tepkinly, solution à diluer injectable. Pour la dose complète (48 mg), utiliser Tepkinly, solution injectable.
Vérifier si l'epcoritamab présente des particules ou une coloration avant administration.
Techniques de préparation de la dose
La préparation de la dose initiale et de la dose intermédiaire d'epcoritamab doit se faire dans des conditions aseptiques. La solution diluée ne doit pas être filtrée.
Instructions de préparation des doses de 0,16 mg et 0,8 mg d'epcoritamab
Instructions de préparation de la dose initiale (0,16 mg) – 2 étapes de dilution sont nécessaires
Pour chaque étape du transfert, utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée.

Instructions de préparation de la dose intermédiaire (0,8 mg) – 1 étape de dilution est nécessaire
Pour chaque étape du transfert, utiliser une seringue, un flacon et une aiguille de taille appropriée.

Site d'administration
Il est préférable de choisir le bas du ventre ou la cuisse comme site d'injection. Il est recommandé d'alterner le site d'injection du côté gauche au côté droit ou inversement, en particulier durant le schéma d'administration hebdomadaire (cycles 1–3).

Numéro d’autorisation

69161 (Swissmedic)

Présentation

Tepkinly, solution à diluer injectable: 1 flacon de 4 mg/0,8 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Décembre 2023