Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'epcoritamab a été évaluée chez 382 patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (N = 167), d'un lymphome folliculaire (N = 129) ou d'un lymphome folliculaire (schéma d'escalade posologique en trois étapes N = 86) après au moins deux lignes d'un traitement systémique, dans le cadre de l'étude non randomisée à un seul bras GCT3013-01. Tous les patients inclus dans le groupe 48 mg et ayant reçu au moins une dose d'epcoritamab ont été pris en compte.
La durée médiane du traitement par epcoritamab était de 4,9 mois (intervalle: <1–30 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) étaient le SRC, les réactions au site d'injection, l'épuisement/fatigue, les infections virales, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, la fièvre et la diarrhée.
Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients. L'effet indésirable grave le plus fréquent (≥10 %) était le SRC (34 %). Quatorze patients (3,7 %) ont présenté un effet indésirable fatal (pneumonie chez 9 patients (2,4 %), infections virales chez 4 patients (1,0 %) et ICANS chez 1 patient (0,3 %)).
Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,8 % des patients. Le traitement par epcoritamab a été arrêté chez 14 patients (3,7 %) en raison d'une pneumonie, 8 patients (2,1 %) en raison d'une infection virale, 2 patients (0,5 %) en raison d'épuisement/fatigue et 1 patient (0,3 %) chacun en raison d'un SRC, d'un ICANS ou d'une diarrhée.
Chez 42 % des patients, l'administration a été reportée en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables ayant entraîné le report de l'administration (≥3 %) étaient notamment les infections virales (17 %), le SRC (11 %), la neutropénie (5,2 %), la pneumonie (4,7 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (4,2 %) et la fièvre (3,7 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
Tableau 7: Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un LGCB ou d'un LF en rechute ou réfractaire traités par l'epcoritamab dans l'étude GCT3013-01

Effets indésirables post-marketing: lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables ont été classés sur la base de la version 5.0 du NCI CTCAE.
a L'infection virale comprend la COVID-19, la choriorétinite à cytomégalovirus, la colite à cytomégalovirus, l'infection par le cytomégalovirus, la réactivation d'une infection par le cytomégalovirus, la gastro-entérite virale, l'herpès simplex, la réactivation de l'herpès simplex, l'infection par le virus de l'herpès, le zona, l'herpès oral, le syndrome post-aigu de COVID-19 et l'infection par le virus varicelle-zona.
b La pneumonie comprend la pneumonie liée à la COVID-19 et la pneumonie.
c Les infections des voies respiratoires supérieures comprennent la laryngite, la pharyngite, l'infection par le virus respiratoire syncytial, la rhinite, l'infection par le rhinovirus et l'infection virale des voies respiratoires supérieures.
d Les infections fongiques comprennent les infections à Candida, la candidose œsophagienne, la candidose buccale et la candidose oropharyngée.
e Le sepsis comprend la bactériémie, le sepsis et le choc septique.
f La neutropénie inclut la neutropénie et la baisse du nombre de neutrophiles.
g L'anémie comprend l'anémie et la baisse du taux de ferritine sérique.
h La thrombopénie inclut une baisse du nombre de thrombocytes et la thrombopénie.
i La lymphopénie inclut une baisse du nombre de lymphocytes et la lymphopénie.
j Les événements indésirables ont été classés selon les critères de consensus de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
k Le syndrome clinique de lyse tumorale a été classé selon Cairo-Bishop.
l Les troubles du rythme cardiaque comprennent la bradycardie, la bradycardie sinusale, la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la tachycardie.
m Les douleurs abdominales comprennent les troubles abdominaux, les douleurs abdominales, les douleurs au bas de l'abdomen, les douleurs épigastriques et la sensibilité du bas-ventre.
n Le rash inclut l'éruption cutanée, l'éruption érythémateuse, l'éruption maculaire, l'éruption maculopapuleuse, l'éruption papuleuse, l'éruption pruritique, l'éruption pustuleuse et l'éruption vésiculeuse.
o Les douleurs musculosquelettiques comprennent les maux de dos, les douleurs osseuses, les douleurs aux flancs, les douleurs musculosquelettiques à la poitrine, les douleurs musculosquelettiques, les douleurs musculaires, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs aux extrémités et les maux de dos.
p Les réactions au site d'injection incluent l'hématome au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hypertrophie au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, une masse au site d'injection, un œdème au site d'injection, une douleur au site d'injection, un prurit au site d'injection, un rash au site d'injection, une réaction au site d'injection, un gonflement au site d'injection et une urticaire au site d'injection.
q L'épuisement/fatigue comprend l'asthénie, la fatigue et la léthargie.
r La fièvre inclut une hausse de la température corporelle et la fièvre.
s L'œdème comprend un œdème facial, un œdème généralisé, un œdème, un œdème périphérique, un gonflement périphérique, un gonflement et un gonflement du visage.
t La diminution du sodium sanguin inclut une baisse du taux de sodium sanguin et une hyponatrémie.
Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
Syndrome de relargage de cytokines
Schéma d'escalade de dose en deux étapes (lymphome diffus à grandes cellules B et lymphome folliculaire)
Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 58 % (171/296) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B et d'un lymphome folliculaire, traités par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose en deux étapes. L'incidence du SRC de grade 1 était de 35 %, celle de grade 2 était de 21 % et celle de grade 3 était de 2,4 %. Des SRC récurrents ont été observés chez 21 % des patients. Un SRC de tout grade est survenu chez 9,8 % des patients après la dose initiale (cycle 1 jour 1), 13 % après la dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 51 % après la première dose complète (cycle 1 jour 15), 6,5 % après la deuxième dose complète (cycle 1 jour 22) et 3,7 % après la troisième dose complète (cycle 2 jour 1) ou plus tard. Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle: 1 à 12 jours). Le délai médian d'apparition du SRC après la première dose complète était de 19,3 heures (intervalle: < 0,1 à 7 jours). Le SRC s'est résolu chez 99 % des patients et la durée médiane des événements de SRC était de 2 jours (intervalle: 1 à 54 jours).
Chez les 171 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC étaient la fièvre (99 %), l'hypotension (32 %) et l'hypoxie (16 %). Les autres signes et symptômes du SRC observés chez ≥3 % des patients incluaient des frissons (11 %), une tachycardie (y compris une tachycardie sinusale (11 %)), des céphalées (8,2 %), des nausées (4,7 %) et des vomissements (4,1 %). Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 × LSN) était concomitante chez 4,1 % des patients présentant un SRC. Voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour les conseils de surveillance et traitement.
Schéma d'escalade de dose en trois étapes (lymphome folliculaire)
Dans l'étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 49 % des patients (42/86) traités
par l'epcoritamab selon le schéma d'escalade de dose recommandé en trois étapes pour le lymphome folliculaire. L'incidence du grade 1 a été de 40 %, du grade 2 de 9 %. Il n'a pas été rapporté d'événements de SRC de grade ≥3. Des SRC récurrents ont été observés chez 23 % des patients. Dans la majorité des cas, le SRC est survenu pendant le cycle 1, au cours duquel 48 % des patients ont présenté un événement. Lors du cycle 1, un SRC est survenu chez 12% des patients après la dose d'amorçage (Cycle 1 Jour 1), 5,9 % des patients après la première dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 8), 15 % des patients après la seconde dose intermédiaire (Cycle 1 Jour 15) et 37 % des patients après la première dose complète (Cycle 1 Jour 22). Le délai médian d'apparition du SRC après la dose d'epcoritamab la plus récente administrée était de 59 heures (intervalle: 1 à 8 jours). Le délai médian d'apparition après la première dose complète était de 61 heures (intervalle: 1 à 8 jours). Le SRC s'est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle: 1 à 14 jours).
Des effets indésirables graves dus au SRC sont survenus chez 28 % des patients ayant reçu l'epcoritamab. Des reports de dose en raison d'un SRC ont été nécessaires chez 19 % des patients ayant reçu l'epcoritamab.
Sur les 42 patients ayant présenté un SRC à la dose recommandée, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC (≥10 %) ont été la fièvre (100 %) et l'hypotension (14 %). En plus des corticoïdes, le tocilizumab a été administré pour la prise en charge de l'événement de SRC chez 12 % des patients.
Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices
Dans l'étude GCT3013-01, un ICANS est survenu chez 4,7 % (18/382) des patients traités par l'epcoritamab; chez 3,1 %, il s'agissait d'un ICANS de grade 1 et chez 1,3 %, d'un ICANS de grade 2. Un patient (0,3 %) a développé un ICANS de grade 5 (issue fatale). Le délai médian d'apparition du premier événement d'ICANS après le début du traitement par l'epcoritamab était de 18 jours (intervalle: 8 à 141 jours). L'ICANS s'est résolu chez 94 % (17/18) des patients après l'administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l'ICANS était de 2 jours (intervalle: 1 à 9 jours). Chez les 18 patients présentant un ICANS, l'apparition de l'ICANS était antérieure au SRC dans 11 % des cas, concomitante au SRC dans 44 % des cas, postérieure à l'apparition du SRC dans 17 % des cas et en l'absence de SRC dans 28 % des cas.
Infections graves
Lymphome diffus à grandes cellules B
Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade ont été observées chez 25 % (41/167) des patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B, traités par l'epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes incluaient la COVID-19 (6,6 %), la pneumonie due à la COVID-19 (4,2 %), la pneumonie (3,6 %), la septicémie (2,4 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), la bactériémie (1,2 %) et le choc septique (1,2 %). Le délai médian entre le début du traitement par epcoritamab (cycle 1, jour 1) et l'apparition de la première infection grave était de 56 jours (intervalle: 4 à 631 jours); le délai médian était de 15 jours (intervalle: 4 à 125 jours). Des infections de grade 5 sont survenues chez 7 patients (4,2 %).
Lymphome folliculaire
Dans l'étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade ont été observées chez 32 % (68/215) des patients atteints d'un lymphome folliculaire, traités par epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes incluaient la COVID-19 (8,8 %), la pneumonie due à la COVID-19 (5,6 %), la pneumonie (3,7 %), les infections des voies urinaires (1,9 %) et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Le délai médian d'apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l'epcoritamab (cycle 1 jour 1) était de 81 jours (intervalle: 1 à 636 jours); avec une durée médiane de 18 jours (intervalle: 4 à 249 jours). Des événements de grade 5 d'infections sont survenues chez 8 patients (3,7 %), et ont éte imputés à la COVID-19 ou à la pneumonie COVID-19 chez 6 patients (2,8 %).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Dans l'étude GCT3013-01, un SLT est survenue chez 1,0 % (4/382) des patients. Le délai médian d'apparition était de 18 jours (intervalle: 8 à 33 jours) et la durée médiane était de 3 jours (intervalle: 2 à 4 jours).
Cytopénie
Une thrombopénie, une anémie et une lymphopénie sont survenues chez 12,8 % (49/382), 16,5 % (63/382) et 10,2 % (39/382) des patients, dont 5,5 %, 7,1 % et 8,9 % des événements de grade 3–4, respectivement.
Dans l'étude GCT3013-01, une neutropénie de tout grade est survenue chez 28 % (105/382) des patients, dont des événements de grade 3–4 dans 23 % des cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition de la première neutropénie ou diminution du nombre de neutrophiles était de 65 jours (intervalle: 2 à 750 jours); la durée médiane était de 15 jours (intervalle: 2 à 415 jours). Parmi les 105 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles, 61 % ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.
CLIPPERS
Un événement CLIPPERS de grade 3 est survenu chez un patient qui avait contracté une CLIPPERS 106 jours avant le début du traitement par l'épicoritamab.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
La LEMP est survenue chez deux patients, dont un événement de LEMP a été fatal.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicaments (antidrug antibodies, ADA) ont été fréquemment détectés. L'incidence des ADA survenant sous traitement était, avec le schéma d'escalade de dose en deux étapes (0,16/0,8/48 mg) au sein de la population LDGCB et LF combinée dans les études GCT3013-01 et GCT3013-04, de 3,4 % (3,4 % positifs, 93,9 % négatifs et 2,7 % indéterminables, N = 261 patients évaluables) ou de 3,3 % (3,3 % positifs, 95 % négatifs et 1,7 % indéterminables, N = 60 patients évaluables).
Dans l'étude GCT3013-01, l'incidence des ADA survenant sous traitement avec le schéma d'escalade de dose en trois étapes (0,16/0,8/3/48 mg) dans la cohorte d'optimisation LF était de 7 % (7 % positifs, 91,5 % négatifs et 1,4 % indéterminable, N = 71 patients évaluables). Un patient est considéré comme indéterminable s'il est confirmé positif aux ADA au début de l'étude mais qu'aucun résultat positif n'est confirmé au cours du traitement, ou si les dossiers de traitement confirment que le titre est égal ou inférieur à la valeur initiale.
Rien n'a indiqué une influence des ADA sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité, mais les données correspondantes sont encore limitées. Les anticorps neutralisants n'ont pas été étudiés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.