Propriétés/Effets

Code ATC
L01FG01
Vegzelma est un biosimilaire.
Mécanisme d’action
Le bévacizumab inhibe la liaison du facteur de croissance VEGF à ses récepteurs Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2) situés à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Vegzelma (bévacizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (Ig G1/kappa) qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et inhibe son activité biologique. Le bévacizumab contient des séquences humaines avec des régions liant l'antigène d'un anticorps murin humanisé qui se lie au VEGF. Le bévacizumab est fabriqué par génie génétique dans un système d'expression de cellules ovariennes de hamster chinois. Le processus de purification englobe une inactivation virale spécifique ainsi que diverses étapes visant à éliminer les impuretés. Le bévacizumab est constitué de 214 acides aminés et possède un poids moléculaire d'environ 149'000 daltons.
L'injection du bévacizumab ou de l'anticorps murin sur lequel repose sa fabrication dans des modèles de xénogreffe tumorale chez la souris glabre s'est traduite par une large activité anticancéreuse dans des tumeurs humaines, touchant notamment le côlon, le sein, le pancréas et la prostate. La dissémination métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer métastatique du côlon ou du rectum
Traitement combiné avec du bévacizumab, traitement de première ligne (vue d'ensemble)
L'efficacité et l'innocuité de la dose recommandée de bévacizumab (5 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines) lors de cancer colorectal métastatique ont été étudiées dans quatre études cliniques randomisées et contrôlées contre traitement actif dans le cadre d'une administration combinée avec une chimiothérapie de première ligne à base de 5-fluorouracil. Le bévacizumab a été associé aux régimes de chimiothérapie suivants :
Étude AVF2107g : traitement combiné avec l'association irinotécan/5-fluoruracil/leucovorine une fois par semaine en bolus (protocole IFL) pendant 4 semaines lors de chaque cycle de six semaines (protocole de Saltz) (n= 402);
Étude AVF0780g : traitement combiné avec l'association 5-fluoruracil/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) (n= 35) ;
Étude AVF2192g : traitement combiné avec l'association 5-fluoruracil/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) chez des patients n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première intention par l'irinotécan (n= 104) ;
NO16966 : 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la capécitabine par voie orale et de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX) ou 5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines en association à de la leucovorine et à un bolus de 5-fluorouracile suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile, avec de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).
Traitements combinés avec du bévacizumab, traitement de deuxième ligne (vue d'ensemble)
Deux autres études avec du bévacizumab ont été réalisées dans le cancer colorectal métastatique : Traitement de deuxième ligne sans traitement préliminaire par du bévacizumab (E3200) et traitement de deuxième ligne avec traitement préliminaire par du bévacizumab après une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (ML18147).
Dans ces études, le bévacizumab a été utilisé en association avec FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine) ou de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ainsi que de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine selon les schémas posologiques suivants :
E3200 : 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines combinés avec l'association leucovorine/5fluorouracile en bolus, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec l'oxaliplatine intraveineuse (FOLFOX-4).
ML18147 :5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ou de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine chez les patients présentant une progression de la maladie après un traitement de première ligne par du bévacizumab en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan. Le traitement par l'irinotécan ou par l'oxaliplatine a été assigné en fonction du traitement de première ligne utilisé.
Détails de l'étude :
AVF2107g : dans cette étude clinique de phase III en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, le bévacizumab associé au protocole IFL a été évalué en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 813 patients ont reçu soit l'association IFL + placebo (groupe 1), soit l'association IFL + bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines, groupe 2) (voir tableau 1). Un troisième groupe de patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (groupe 3). Comme prévu au protocole, l'inclusion dans le groupe 3 a été arrêtée après que l'innocuité du bévacizumab administré en association avec l'association IFL a été confirmée et considérée comme acceptable.
Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité était la durée de survie globale. L'adjonction du bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse global (voir tableau 1 pour plus de détails). Au terme de la collecte des données, 399 décès avaient été enregistrés chez les patients randomisés dans le groupe 1 (n= 225) et dans le groupe 2 (n= 174). L'adjonction du bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale. La survie médiane estimée a été prolongée, passant de 15,6 mois dans le groupe IFL + placebo à 20,3 mois dans le groupe IFL + bévacizumab (p= 0,00004). Selon l'analyse de régression de Cox, cela représente une diminution du risque de mortalité de 34%. Une augmentation semblable a été enregistrée en ce qui concerne la durée de la survie sans progression (6,2 vs 10,6 mois, p <0,00001), le taux de réponse (34,8% vs 44,8%, p= 0,0036) et la durée de réponse (7,1 vs 10,4 mois). L'utilité clinique du bévacizumab, mesurée sur la base de la survie, de la survie sans progression et de la réponse objective, était identifiable dans tous les sous-groupes préalablement spécifiés, y compris ceux définis en fonction de l'âge, du sexe, du statut de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes touchés et de l'ancienneté de la dissémination métastatique.
Les résultats quant à l'efficacité du bévacizumab administré en association avec le protocole IFL sont présentés au tableau 1.
Tableau 1 : Résultats de l'étude AVF2107g en termes d'efficacité

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.
b Recrutement stoppé conformément au protocole d'étude.
AVF2192g : dans cette étude clinique de phase II en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne a été analysée chez des patients souffrant de cancer colorectal métastatique et n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première ligne par l'irinotécan. Après la randomisation, 105 patients ont reçu l'association 5-FU/LV + placebo et 104 patients l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression significativement plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue.
AVF0780g : cette étude clinique de phase II ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif, a analysé l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 71 patients ont reçu l'association 5-FU/LV en bolus ou l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. Les critères d'évaluation primaires étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue. L'efficacité moindre observée dans le groupe recevant 10 mg/kg par comparaison au groupe recevant 5 mg/kg reste inexpliquée. Le traitement par du bévacizumab administré à raison de 10 mg/kg plus 5-FU/LV ne s'est pas avéré significativement différent de celui par l'association 5-FU/LV seule.
NO16966 : Il s'agit d'une étude clinique de phase III randomisée et en double aveugle (pour ce qui est du bévacizumab). Le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg a été étudié en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v. (XELOX). L'administration a eu lieu toutes les 3 semaines. En alternative, 5 mg/kg de bévacizumab a été administré en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4). Le traitement a été réalisé ici toutes les 2 semaines. L'étude a compris deux phases : une phase initiale, ouverte, à 2 bras (partie I) dans laquelle les patients ont été randomisés dans deux groupes thérapeutiques différents (XELOX et FOLFOX-4). Une phase factorielle 2x 2, à 4 bras (partie II) a suivi, dans laquelle les patients ont été répartis par randomisation dans quatre groupes thérapeutiques (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bévacizumab, FOLFOX-4 + bévacizumab). L'attribution au traitement par du bévacizumab s'est faite en double aveugle dans la partie II.
Au total, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des 4 groupes thérapeutiques de la partie II de l'étude.
Tableau 2 : Schéma thérapeutique dans l'étude NO16966 (mCRC)

Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). En outre, deux objectifs primaires ont été poursuivis : ils devaient montrer d'une part, que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et d'autre part, que le bévacizumab en association avec une chimiothérapie par FOLFOX-4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule. Dans la comparaison globale dans la population per protocole appropriée, aucune infériorité du bras XELOX par rapport au bras FOLFOX-4 n'a été démontrée quant à la survie sans progression et à la survie globale.
Tableau 3 : Résultats clés sur l'efficacité pour l'analyse de supériorité (population ITT, étude NO16966)

* Analyse primaire comme définie par le protocole.
ECOG E3200 : Il s'agit d'une étude ouverte de phase III, randomisée et contrôlée. Le bévacizumab a été évalué à la dose de 10 mg/kg, en monothérapie ou en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. toutes les 2 semaines (FOLFOX-4), chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé et déjà prétraités (traitement de deuxième ligne). Dans les bras de l'étude traités par la chimiothérapie, le schéma FOLFOX-4 a été utilisé à la même posologie et selon le même calendrier qu'indiqués dans le tableau 2 pour l'étude NO16966.
Dans cette étude, le critère primaire d'efficacité était la survie globale. Celle-ci était définie comme la période entre la randomisation et la survenue du décès, quelle qu'en soit la cause. Au total, 829 patients ont été randomisés (292 dans le bras FOLFOX-4, 293 dans le bras bévacizumab + FOLFOX-4 et 244 dans le bras bévacizumab en monothérapie). L'ajout du bévacizumab au FOLFOX-4 a entraîné ici un allongement statistiquement significatif de survie globale. En outre, des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression et du taux de réponse objectif ont été observées (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats sur l'efficacité dans l'étude E3200

a 10 mg/kg toutes les 2 semaines.
b Par rapport au bras contrôle.
Concernant la survie globale dans l'étude E3200, aucune différence significative n'a été observée entre les patients ayant reçu du bévacizumab en monothérapie (groupe prématurément arrêté) et les patients traités par FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objectif ont été inférieurs dans le bras traité par du bévacizumab en monothérapie à ceux dans le bras FOLFOX (PFS médiane de 2,5 mois vs 4,5 mois, RR 3,3% vs 8,6%).
ML18147 :
Une étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III qui a évalué 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine par rapport à une chimiothérapie basée sur la fluoropyrimidine seule chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne par du bévacizumab associé à une chimiothérapie. Les patients présentant un mCRC histologiquement confirmé et chez lesquels la maladie a progressé ont été randomisés dans une proportion de 1:1 dans l'intervalle de 3 mois après l'arrêt du traitement de première ligne par du bévacizumab afin de recevoir une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/oxaliplatine ou une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/irinotécan, avec ou sans bévacizumab (la chimiothérapie a été assignée en fonction du traitement de première ligne utilisé). Les schémas de chimiothérapie avec l'oxaliplatine/la fluoropyrimidine ou l'irinotécan/la fluoropyrimidine ont varié selon les préférences locales et ont compris les schémas suivants : FOLFIRI simplifié, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (régime de Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, FOLFOX-4 simplifié, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7 et Nordic FLOX. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité qui n'était plus acceptable. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (overall survival, OS), définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès de n'importe quelle cause. Au total, 820 patients ont été randomisés. L'adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de la survie chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne contenant du bévacizumab (ITT=819) (voir tableau 5).
Tableau 5 : Résultats au sujet de l'efficacité dans l'étude ML18147
Population totale, n= 819

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.
Population prétraitée par l'irinotécan, n= 476

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.
Population prétraitée par l'oxaliplatine, n= 343

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.
Les résultats concernant l'efficacité pour chaque chimiothérapie étaient consistants avec les résultats portant sur la population totale.
Cancer du sein métastatique
ECOG 2100 : L'étude clinique E2100 était une étude multicentrique ouverte, randomisée et contrôlée par substance active pour tester la combinaison de bévacizumab plus paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement récidivant ou métastatique HER-2 négatif chez des patientes sans chimiothérapie préalable pour des récidives locales ou des métastases. Une hormonothérapie préalable sur la tumeur métastatique était admise. Un traitement adjuvant de taxanes n'était admis que si son arrêt remontait à plus de 12 mois avant l'entrée dans l'essai.
Les patientes ont été randomisées soit dans un groupe sous paclitaxel seul (90 mg/m2 i.v. une fois par semaine en 1 heure, pendant trois semaines sur quatre), soit dans un groupe sous combinaison avec du bévacizumab (10 mg/kg de poids toutes les deux semaines). Le médicament de test était poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Dans les cas où les patientes interrompaient leur chimiothérapie prématurément, le bévacizumab était poursuivi seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. L'endpoint primaire de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS), évaluée par les investigateurs. Une évaluation indépendante de l'endpoint primaire était d'autre part faite simultanément.
65% des patientes avaient bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante (dont 19% avec des taxanes et 49% avec des anthracyclines). Les caractéristiques des patientes étaient semblables dans les deux groupes de l'étude.
Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Etude E2100 – Résultats concernant l'efficacité : patientes répondant aux critères d'inclusion

Cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastasant ou récidivant
La sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de première ligne des patients avec NSCLC dont l'histologie montre qu'il ne s'agit pas d'un cancer du poumon à prédominance épidermoïde ont été testées en combinaison avec une chimiothérapie incluant du platine dans le cadre de l'étude BO17704.
L'essai BO17704 est une étude randomisée en double aveugle de phase III, destinée à la comparaison d'un traitement par du bévacizumab avec chimiothérapie au cisplatine et à la gemcitabine avec un traitement combinant un placebo et un traitement de cisplatine plus gemcitabine chez des patients naïfs à toute chimiothérapie et souffrant d'un NSCLC non épidermoïde à extension locale, métastatique ou récidivant. L'endpoint primaire est la survie sans progression de la tumeur (PFS); la survie globale faisait partie des critères secondaires de l'étude.
Les patients ont reçu de manière randomisée soit une chimiothérapie à base de platine (80 mg/m2 de cisplatine en perfusion i.v. le jour 1 plus 1250 mg/m2 de gemcitabine en perfusion i.v. les jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de trois semaines) durant 6 cycles (CG) avec un placebo ou une chimiothérapie CG combinée à 7,5 ou 15 mg/kg de bévacizumab en perfusion i.v. le jour 1 de chaque cycle de traitement de trois semaines. Dans les groupes bévacizumab, les patients pouvaient recevoir un traitement par du bévacizumab en monothérapie toutes les trois semaines, soit jusqu'à la progression tumorale, soit jusqu'à la survenue d'effets indésirables inacceptables. Les données de cette étude ont montré que 94% (277/296) des patients entrant en ligne de compte au cycle 7 poursuivent le traitement de bévacizumab en monothérapie. La majorité des patients (env. 62%) a par la suite reçu de nombreuses thérapies antitumorales non spécifiées par le protocole. Ceci pourrait avoir influencé la survie globale.
Le tableau 7 résume les résultats concernant l'efficacité.
Tableau 7 : Résultats de l'étude BO17704 concernant l'efficacité

a Patients avec maladie mesurable avant le début du traitement.
Carcinome rénal avancé et/ou métastatique
BO17705
L'étude clinique BO17705 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée et réalisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bévacizumab, administré en combinaison avec l'interféron (IFN)-alpha-2a, par comparaison à l'IFN-alpha-2a administré seul, en traitement de première ligne, lors de cancer rénal métastatique (MRCC). Les 649 patients randomisés (dont 641 étaient traités) souffraient d'un MRCC, présentaient un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥70%, n'avaient aucune métastase dans le système nerveux central et possédaient des fonctions organiques de niveau adéquat. Aussi bien l'IFN-alpha-2a (à raison de 3 fois par semaine au dosage recommandé de 9 millions d'U.I.) que le bévacizumab (10 mg par kg toutes les deux semaines) ou le placebo ont été administrés jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur nationalité et du Motzer Score, de façon à respecter un bon équilibre entre les bras de traitement au niveau des facteurs pronostics.
Le critère primaire était la survie globale. La survie sans signes de progression était l'un des critères secondaires. L'adjonction de bévacizumab à l'IFN-alpha-2a a amélioré aussi bien la PFS que le taux de réponse tumorale objectif. Ces résultats ont été confirmés par des examens radiologiques indépendants. Avec à peine 2 mois, l'amélioration de la survie globale, le critère primaire, n'était cependant pas significative (HR = 0,91). L'obtention d'un résultat statistiquement non significatif sur le plan de la survie globale peut s'expliquer par de nouveaux traitements de seconde ligne apparus dans le courant de l'étude et par une distorsion des résultats due à des patients issus du groupe contrôle et ayant passé dans le groupe bévacizumab sur la base de l'analyse de la PFS après l'ouverture des données de randomisation (13 patients). La majorité des patients (près de 63% IFN/Placebo, 55% bévacizumab /IFN) a reçu un grand nombre de thérapies antitumorales non spécifiques post-protocole, y compris des substances antitumorales. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 8.
Tableau 8 : Résultats de l'étude BO17705 concernant l'efficacité

Un modèle de régression de Cox multivariante exploratoire a montré que les facteurs pronostics suivants sont fortement associés avec la survie, indépendamment du traitement : sexe, numération des leucocytes, plaquettes sanguines, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre d'organes sièges de métastases, somme des diamètres maximaux des lésions tumorales mesurables (target lesions) et score de Motzer. Une adaptation statistique des données en fonction de ces facteurs à la ligne de base a donné lieu par rapport au traitement à un hazard ratio de 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p= 0,0219) et démontré ainsi un effet net pour le traitement de bévacizumab.
97 patients du groupe IFN alpha-2a + Placebo et 131 patients du groupe IFN alpha-2a + bévacizumab ont diminué la dose d'IFN alpha-2a, comme le prévoyait le protocole, de 9 millions d'U.I. à soit 6, soit 3 millions d'U.I. trois fois par semaine. Comme l'a montré une analyse de sous-groupe, la réduction des doses d'IFN alpha-2a n'a pas semblé compromettre l'efficacité de l'association du bévacizumab plus IFN alpha-2a. Des 131 patients sous bévacizumab + IFN alpha-2a ayant réduit leurs doses d'IFN alpha-2a à 6 ou 3 millions d'U.I., 73, 52 resp. 21% étaient sans signes de progression après 6, 12 et 18 mois versus 61, 43 et 17% de la population totale des patients traités par l'association du bévacizumab + IFN alpha-2a.
AVF2938 : Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était d'étudier les effets de l'administration de 10 mg par kg de bévacizumab (toutes les deux semaines) et de l'administration conjointe de bévacizumab - au même dosage - et de 150 mg par jour d'erlotinib, chez des patients souffrant d'un cancer rénal métastatique. Au total, 104 patients ont été randomisés dans cette étude pour recevoir le traitement : 53 d'entre eux pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus le placebo, et 51 pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère d'efficacité primaire n'a révélé aucune différence entre le bras bévacizumab + placebo et le bras bévacizumab + erlotinib (valeur médiane de la PFS : 8,5 versus 9,9 mois). Dans chacun des bras de l'étude, sept patients ont répondu au traitement de manière objective.
Glioblastome (grade IV selon l'OMS)
AVF3708g : Etude multicentrique, ouverte, randomisée et non comparative (étude AVF3708g) pour déterminer l'efficacité et le profil de sécurité du bévacizumab dans le traitement des patients avec glioblastome. Des patients atteints d'une première ou d'une seconde récidive après radiothérapie (qui devait être terminée depuis au moins 8 semaines au moment de la mise en route du bévacizumab) et témozolomide ont été randomisés (1:1), puis ont reçu du bévacizumab en monothérapie (perfusion i.v. de 10 mg/kg toutes les 2 semaines) ou une association de bévacizumab plus irinotécan (125 mg/m2 par voie i.v. ou 340 mg/m2 par voie i.v. toutes les 2 semaines chez les patients traités simultanément par des inducteurs enzymatiques antiépileptiques) jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une réaction d'intolérance inadmissible. Les endpoints primaires de l'étude étaient la survie sans signes de progression à 6 mois (PFS) et le taux de réponse objectif (ORR) évalué par un groupe d'experts indépendant (IRF). La durée de la PFS, la durée de la réponse au traitement et la durée de la survie globale comptaient parmi les paramètres de mesure. Le tableau 9 présente un résumé des résultats de cette étude.
Tableau 9 : Données concernant l'efficacité dans l'étude AVF3708g

1 L'ORR a été déterminé à l'aide des critères de MacDonald modifiés.
* La limite supérieure de l'intervalle de confiance n'a pas pu être déterminée.
Le taux de réponse objectif et la PFS à 6 mois (survie sans signes de progression) étaient tous deux significativement meilleurs que ceux des contrôles historiques dans les deux groupes de traitement. La survie globale moyenne était plus longue dans le groupe bévacizumab que dans le groupe sous l'association (bévacizumab + irinotécan) avec 9,3 vs 8,8 mois.
Cancer de l'ovaire
BO17707 (ICON7) : l'étude BO17707 a été menée chez 1528 patientes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire (stades FIGO I ou IIa (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement) ou stades FIGO IIb-IV (tous les grades et tous les types histologiques)), de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primaire, après une opération (optimally debulked 2/3 et suboptimally debulked 1/3) et si aucune autre opération n'était prévue jusqu'à la progression de la maladie.
Bras 1 : carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles.
Bras 2 : bévacizumab (7,5 mg/kg, toutes les 3 semaines) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles. Puis, administration de bévacizumab pendant jusqu'à 18 cycles.
Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (progressionfree survival, PFS).
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 10 :
Tableau 10 : Résultats sur l'efficacité provenant de l'étude BO17707 (ICON7)

1 Chez les patientes atteintes d'une maladie mesurable au début de l'étude.
2 Analyse finale exploratoire de la OS (Overall Survival – taux de survie globale) après le décès d'environ 46,7% des patientes.
Le principal objectif de cette étude, l'amélioration de la PFS, a été atteint. Dans l'analyse globale, la différence de PFS est de 2,3 mois. Dans le groupe «suboptimally debulked» (n= 294), la différence de PFS a été nette, de 16,9 vs 10,1 mois, Hazard Ratio 0,67 (0,52, 0,87). L'effet global positif est ainsi surtout attribuable au sous-groupe «not optimally debulked».
Cancer de l'ovaire récidivant
AVF4095g
Dans cette étude, 484 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire épithélial sensible au platine (84%), d'un carcinome de la trompe (6%) ou d'un carcinome péritonéal primaire (10%) et ayant présenté une première récidive (en majorité plus de 12 mois après un traitement à base de platine) ont été randomisées selon un rapport de 1:1 dans les deux groupes de traitement suivants :
Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) combinés avec un placebo toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous placebo seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2 aux jours 1 et 8) combinés avec du bévacizumab (15 mg/kg au jour 1) toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous bévacizumab seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
Le critère primaire était la survie sans progression évaluée par le médecin investigateur sur la base des critères RECIST. Les autres critères comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la sécurité. Une évaluation indépendante du critère primaire était en outre effectuée (IRC).
Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11 : Résultats concernant l'efficacité de l'étude AVF4095

** Analyse finale de la survie globale après le décès d'environ 73% des patients.
GOG-0213
GOG-0213 était une étude contrôlée de phase III, ouverte et randomisée visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, sensible au platine et récidivant, n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable contre les récidives. Ont été incluses dans l'étude essentiellement des patientes qui n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et qui n'avaient pas présenté de progression de la maladie au moins pendant une chimiothérapie antérieure de six mois. Il n'y avait aucun critère d'exclusion concernant un traitement antiangiogène préalable dans le cadre du traitement de première ligne. Dans cette étude, l'effet de l'ajout de bévacizumab à l'association de carboplatine et de paclitaxel et de la poursuite du traitement par le bévacizumab en monothérapie a été évalué par rapport au traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.
Au total, 673 patientes ont été randomisées en proportion égale dans les deux bras de traitement suivants :
Bras CP : carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 i.v. pendant 3 heures) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles.
Bras CPB : carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 i.v. pendant 3 heures) plus bévacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles, suivi de bévacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Les taux de réponse objective (objective response rates, ORR) ont également été évalués. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12 : Résultats concernant l'efficacité de l'étude GOG-0213

* Population en intention de traiter ayant une maladie mesurable au début de l'étude
Le traitement par 15 mg/kg de bévacizumab toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant jusqu'à 6 à 8 cycles de traitement avec poursuite ultérieure du traitement par le bévacizumab en monothérapie a entraîné une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de l'OS par rapport à un traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.
MO22224 (AURELIA)
L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la sécurité du bévacizumab en association à une chimiothérapie dans le carcinome ovarien récidivant et résistant au platine. Il s'agit d'une étude de phase III, ouverte, randomisée, à deux bras, conçue pour évaluer le bévacizumab avec une chimiothérapie (CT + BV) par rapport à une chimiothérapie seule (CT).
Au total, 361 patientes ont été incluses dans cette étude et traitées jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable par une chimiothérapie (paclitaxel, topotécan ou doxorubine liposomale pégylée (DLP)) seule ou associée au bévacizumab :
Bras CT (chimiothérapie seule) :
Paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion i.v. d’1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
Topotécan 4 mg/m2 en perfusion i.v. pendant 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m2 pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1–5 toutes les 3 semaines.
PLD 40 mg/m2 en perfusion i.v. avec un débit de perfusion de 1 mg/min seulement au jour 1 toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le principe actif pouvait être administré en perfusion d’1 heure.
Bras CT+BV (chimiothérapie plus bévacizumab) :
La chimiothérapie choisie était associée au bévacizumab 10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines (ou au bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association au topotécan 1,25 mg/m2 aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).
Les patientes incluses dans cette étude étaient atteintes d'un carcinome ovarien, avaient subi une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement antérieur à base de platine et n'avaient pas reçu plus de deux chimiothérapies antérieures. 92,5% des patientes n'avaient pas été traitées préalablement par un principe actif antiangiogène.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression; les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 13. Au total, 115 patientes ont été traitées par le paclitaxel (55 CT pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles; 60 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); au total, 120 patientes ont été traitées par le topotécan (63 CT pendant une durée médiane de 3 (2-5) cycles; 57 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); et au total, 126 patientes ont été traitées par la DLP (64 CT pendant une durée médiane de 3 (2-6) cycles; 62 CT + BV pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles).
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MO22224 (AURELIA)

Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
* Patientes randomisées dont la maladie était mesurable avant le début du traitement.
** Au moment de l'analyse finale de la survie globale (25 janvier 2013), 266 patients (73,7%) au total étaient décédés dans les deux bras thérapeutiques.
Cancer du col utérin
GOG-0240
L'efficacité et la sécurité du traitement associant bévacizumab et chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) ont été examinées dans GOG-0240, une étude de phase III, randomisée, multicentrique avec 4 groupes de traitement, chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.
452 patientes ont été randomisées au total.
Le bévacizumab ou le placebo a été administré toutes les 3 semaines (q3w) jusqu'à la reprise de la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, en combinaison avec l'un des schémas suivants administré toutes les 3 semaines
paclitaxel 135 mg/m2 i.v. durant 24 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 2 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 2 ou
paclitaxel 175 mg/m2 i.v. durant 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 2 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 2 ou
paclitaxel 175 mg/m2i.v. durant 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 i.v. le jour 1 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 1 ou
paclitaxel 175 mg/m2 i.v. durant 3 heures le jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 i.v. durant 30 minutes aux jours 1 à 3 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 1.
Les patientes incluses avaient un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique ou un carcinome spinocellulaire métastatique, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col utérin et n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie à visée curative.
Le critère principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS).
La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n = 225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n = 227), hazard ratio : 0,74 (0,58, 0,94) p = 0,0132 (test logrank (stratifié)).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'administration supplémentaire de bévacizumab en plus du traitement standard n'a montré aucun bénéfice clinique chez les patients pédiatriques dans le cadre de deux études cliniques de phase II, tant chez les patients pédiatriques atteints de gliome de haut grade que chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome métastatique ou de sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcomateux.