Mises en garde et précautions

Perforations gastro-intestinales et fistules
Chez certains patients, il peut exister un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire lors de traitement par Vegzelma (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une perforation gastro-intestinale, l'administration de Vegzelma doit être définitivement arrêtée.
Les patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique et traitées par Vegzelma peuvent présenter un risque accru de développement de fistules entre le vagin et le tractus gastro-intestinal (fistules entérovaginales) (voir «Effets indésirables»).
Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal
Les patients sous Vegzelma présentent éventuellement une augmentation du risque de formation de fistules (voir «Effets indésirables»).
Le traitement par Vegzelma doit être interrompu durablement chez les patients avec fistules trachéo-oesophagiennes (TO) ou d'autre nature de grade de sévérité 4. On ne dispose que d'informations limitées sur la poursuite du bévacizumab chez les patients souffrant d'autres types de fistules. L'arrêt du traitement par Vegzelma doit être pris en considération en cas de fistules internes en-dehors du tractus gastro-intestinal.
Hémorragies
Les patients sous Vegzelma présentent un risque augmenté d'hémorragies, en particulier d'hémorragies associées à la tumeur (voir «Effets indésirables», «Hémorragies»). Chez les patients présentant des hémorragies de grade 3 ou 4 sous traitement par Vegzelma, ce dernier doit être définitivement arrêté.
Les patients avec métastases dans le SNC non traitées, évalués sur la base de l'imagerie ou de signes et de symptômes, ont été systématiquement exclus des essais cliniques sur le bévacizumab. C'est la raison pour laquelle le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été testé de façon prospective dans le cadre d'essais randomisés (voir paragraphe «Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies»). Il convient de surveiller les patients à la recherche de signes ou de symptômes suggestifs d'une hémorragie du SNC. En cas d'hémorragie intracrânienne, le traitement de Vegzelma sera interrompu.
Etant donné que dans le cadre des études cliniques l'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] (par exemple acide acétylsalicylique à des doses >325 mg par jour) était exclue, aucune donnée n'est disponible sur le bévacizumab en association avec de telles substances.
On ne dispose d'aucune information sur l'innocuité du bévacizumab chez les patients avec troubles hémorragiques congénitaux ou coagulopathie acquise ni chez les patients ayant reçu, avant le traitement par du bévacizumab, des anticoagulants à pleine dose au titre du traitement d'une thromboembolie, étant donné que de tels patients ont été exclus des études cliniques. Aussi faut-il se montrer prudent chez de telles personnes avant d'administrer Vegzelma.
En ce qui concerne les patients ayant reçu des anticoagulants à titre préventif, on ne dispose que d'informations limitées. Toutefois, le taux d'hémorragies de grade 3 ou plus n'a visiblement pas été majoré chez de tels patients. Cela est également valable chez les personnes ayant développé une thrombose veineuse sous traitement par du bévacizumab et ayant reçu simultanément une pleine dose de warfarine, anticoagulant oral.
On ne dispose d'aucune expérience en ce qui concerne l'utilisation du bévacizumab en association avec l’acénocoumarol ou la phenprocoumone.
Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies
Les patients avec cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ayant été traités par Vegzelma peuvent avoir un risque augmenté d’hémorragies pulmonaires ou d’hémoptysies sévères, parfois même fatales (voir «Effets indésirables»/«Hémorragies d’origine tumorale»). Les patients présentant une hémorragie pulmonaire ou d’hémoptysies d’apparition récente (>½ cuillère à café de sang par événement) ne doivent pas recevoir de traitement par Vegzelma.
Hypertension
Une hypertension a été constatée avec une incidence accrue chez des patients traités par du bévacizumab. Les données relatives à l'innocuité clinique du produit indiquent que l'incidence de l'hypertension est dose-dépendante. Une hypertension préexistante devrait être contrôlée de manière adéquate avant de commencer le traitement par Vegzelma. On ne dispose d'aucune information sur l'effet du bévacizumab chez des patients présentant déjà une hypertension non traitée à l'instauration du traitement. Pendant le traitement par Vegzelma, il est recommandé de contrôler la pression artérielle (voir «Effets indésirables»).
L'hypertension a pu être contrôlée de manière appropriée dans la majorité des cas par un traitement antihypertenseur standard individualisé. Vegzelma devrait être définitivement interrompu lors d'une hypertension cliniquement significative échappant à un contrôle adéquat par le traitement antihypertenseur ou lorsque le patient présente une crise hypertensive ou développe une encéphalopathie hypertensive (voir aussi ci-dessous et «Effets indésirables»).
Encéphalopathie
Encéphalopathie hypertensive
De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive, dont certaines à issue fatale, ont été signalés. Les symptômes d'une encéphalopathie hypertensive consistent entre autres en céphalées, baisse de l'attention, confusion mentale ou stupeur, avec ou sans convulsions (voir «Effets indésirables» et «Hypertension»).
Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR)
De rares patients traités par du bévacizumab ont présenté des symptômes concordant avec ceux d'une leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR). Il s'agit d'un trouble neurologique rare, caractérisé entre autres par la symptomatologie suivante : crises convulsives, céphalées, altérations de l'état psychique, troubles de la vision ou cécité corticale, avec ou sans hypertension. Le diagnostic de LEPR doit être confirmé par imagerie médicale cérébrale, de préférence une résonance magnétique nucléaire (RMN). Chez les patients souffrant de LEPR, il est recommandé de traiter les symptômes spécifiques, y compris l'hypertension, et d'arrêter le traitement par Vegzelma. La sécurité d'emploi d'une nouvelle administration de Vegzelma à des patients ayant déjà présenté un LEPR n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).
Le diagnostic différentiel entre encéphalopathie hypertensive et leuco-encéphalopathie postérieure réversible peut être difficile, et des formes mixtes peuvent se développer.
Thromboembolie artérielle
Dans les études cliniques, l'incidence des thromboembolies artérielles, y compris des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde, a été plus élevée chez les patients sous bévacizumab et chimiothérapie que chez les patients sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).
L'administration de Vegzelma doit être définitivement arrêtée chez les patients développant des thromboembolies artérielles.
Chez les patients avec antécédents de thromboembolie artérielle, diabète ou chez les patients âgés de plus de 65 ans traités par du bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie, le risque de thromboembolie artérielle était plus élevé pendant le traitement par du bévacizumab. La prudence est donc de mise lors de l'administration de Vegzelma à ces patients.
Thromboembolies veineuses
Les patients sous Vegzelma présentent peut-être un risque augmenté de thromboembolies veineuses, y compris d'embolies pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
Il convient d'interrompre le traitement par Vegzelma chez les patients présentant des événements thromboemboliques veineux, y compris d'embolie pulmonaire, potentiellement fatals (grade 4) et de surveiller attentivement les patients présentant des événements thromboemboliques veineux de grade ≤3.
Insuffisance cardiaque chronique
Dans certaines études cliniques, des événements correspondant à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été rapportés. La symptomatologie allait d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG/LVEF) à l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, nécessitant un traitement, voire une hospitalisation. La plupart des patients avec ICC souffraient d'un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu précédemment un traitement d'anthracycline ou une radiothérapie sur la paroi thoracique gauche ou présentaient d'autres facteurs de risque d'ICC, comme p.ex. une coronaropathie préexistante ou une thérapie cardiotoxique concomitante (voir «Effets indésirables»). La prudence est conseillée avec Vegzelma chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ou avec insuffisance cardiaque préexistante.
Neutropénie
On observe davantage de neutropénies sévères, de neutropénies fébriles et d'infections avec neutropénie sévère (y compris quelques cas mortels) chez les patients traités par des régimes de chimiothérapie myélotoxique et de bévacizumab par rapport à ceux sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).
Cicatrisation
Vegzelma peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement par Vegzelma doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie.
Chez les patients présentant des problèmes de cicatrisation pendant le traitement par Vegzelma, ce dernier doit être arrêté jusqu'à ce que la plaie soit totalement cicatrisée. En cas d'intervention élective, le traitement par Vegzelma doit être interrompu.
De rares cas de fasciite nécrosante, ayant parfois entraîné le décès, ont été signalés en association avec l'administration de bévacizumab. Ces cas sont principalement survenus chez des patients présentant des facteurs de risque, comme l'immunosuppression, des troubles de la cicatrisation, une perforation gastro- intestinale ou la formation de fistules. Il convient d'arrêter le traitement par Vegzelma chez les patients développant une fasciite nécrosante et d'instaurer immédiatement un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).
Protéinurie
Dans les essais cliniques, la fréquence de la protéinurie chez les patients sous bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie était plus élevée que chez ceux sous chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) est survenue chez jusqu'à 1,4% des patients traités par bévacizumab (voir «Effets indésirables»).
Vegzelma doit être définitivement arrêté en cas de syndrome néphrotique.
Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique), réactions liées à la perfusion
Il existe un risque de réactions d’hypersensibilité, de réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique) et de réactions liées à la perfusion. Dans certaines études cliniques, des réactions d'hypersensibilité/réactions dues à la perfusion sont survenues fréquemment (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab). Les réactions à la perfusion rapportées dans les études cliniques et les rapports d'expérience post-marketing comprenaient les suivantes : hypertension artérielle, crises hypertensives associées à des signes et des symptômes neurologiques, sifflements respiratoires (wheezing), troubles de la saturation d'oxygène, hypersensibilité de grade 3 au NCI-CTC, des douleurs thoraciques, céphalées, symptômes d'allure grippale et diaphorèse. Les symptômes peuvent survenir pendant, immédiatement après, ou jusqu'à 2 jours après la perfusion. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pendant et après l'administration de Vegzelma.
En cas de réaction anaphylactique, la perfusion doit être définitivement interrompue et des traitements médicaux appropriés doivent être administrés.
En cas de réactions liées à la perfusion, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu'à la disparition des symptômes. En cas de réactions sévères dues à la perfusion (grade ≥3), Vegzelma doit être définitivement arrêtée.
On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'une prémédication. On ne dispose également d'aucune indication concernant la méthode la plus appropriée pour identifier les patients pouvant être à nouveau traités par Vegzelma sans danger après une réaction sévère due à la perfusion.
Immunogénicité
Les anticorps contre le bévacizumab ont été déterminés par dosage immunologique chez les patients de deux études de phase III portant sur le traitement adjuvant du carcinome colique. Des anticorps antibévacizumab ont été détectés chez 14 des 2'233 patients (0,6%). Parmi ces 14 patients anticorps-positifs, trois présentaient des anticorps neutralisants.
La signification clinique d'une réaction immunitaire contre le bévacizumab est méconnue. Toutefois, aucun événement indésirable en relation avec une hypersensibilité de type I ou avec une réaction de type III médiée par le complexe immun n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps contre le bévacizumab.
Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par plusieurs facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment de la prise de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le bévacizumab entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps contre d'autres protéines thérapeutiques peut prêter à confusion.
Ostéonécroses de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec du bévacizumab, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.
Une attention particulière est recommandée en cas d'administration simultanée ou séquentielle de Vegzelma avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.
Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque.
Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'initiation du traitement par Vegzelma. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.
Administration intravitréenne
Vegzelma ne doit pas être administré par voie intravitréenne.
Affections oculaires
Des cas isolés et des séries d'événements indésirables oculaires sévères ont été rapportés après une administration intravitréenne non autorisée de bévacizumab. Ces événements incluaient une endophtalmie infectieuse, une inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite et une hyalite, un décollement de la rétine, une déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine, une augmentation de la pression intraoculaire, une hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine, une hémorragie conjonctivale. Certains de ces événements indésirables ont entrainé une diminution de l'acuité visuelle plus ou moins marquée, voire une cécité permanente.
Effets systémiques après administration intravitréenne
Une réduction de la concentration de VEGF circulant a été observée après un traitement intravitréen par anti-VEGF. Des événements indésirables systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après une injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient reliés à l'inhibition du VEGF.
Insuffisance ovarienne/fertilité (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
Vegzelma peut altérer la fertilité féminine. Par conséquent, dans le cas des femmes en âge de procréer, différentes stratégies pour maintenir la fertilité doivent être discutées avant le début d'un traitement par Vegzelma.
Anévrisme et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrants ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'instaurer le traitement par Vegzelma, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».