Propriétés/Effets

Code ATC
L01EF01
Mécanisme d'action
Le palbociclib administré par voie orale est un inhibiteur de faible poids moléculaire, hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de plusieurs voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
Pharmacodynamique
En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire par un blocage du passage de la cellule de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'étude du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein caractérisées sur le plan moléculaire a révélé une forte efficacité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Des analyses mécanistiques ont révélé que l'association de palbociclib et de principes actifs anti-œstrogènes augmentait la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb) par inhibition de la phosphorylation du Rb, ce qui a entraîné une inhibition de la voie de signalisation E2F et l'arrêt de la croissance. Cet arrêt accru de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein RE+ traitées par le palbociclib et des anti-œstrogènes s'accompagne d'une augmentation de la sénescence cellulaire, provoquant un arrêt prolongé du cycle cellulaire après le retrait du médicament et une augmentation de la taille cellulaire associée à un phénotype sénescent. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d'un patient (HBCx-34) ont montré que l'association de palbociclib et de létrozole renforçait encore l'inhibition de la phosphorylation du Rb, des voies de signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Ces résultats confirment le rôle de l'arrêt de la croissance associé à la sénescence comme mécanisme associé à l'efficacité antitumorale de la combinaison de palbociclib et d'un antagoniste des RE dans le cadre de modèles de cancer du sein RE+.
Efficacité clinique
Cancer du sein avancé/métastatique RH+ et HER2-
A5481008: Ibrance en association avec le létrozole (Study 1008)
L'administration du palbociclib en association avec le létrozole en comparaison du létrozole associé à un placebo a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles (étude 1008, N = 666) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique RH+ et HER2- qui n'avaient encore reçu aucun traitement systématique de leur maladie avancée.
Les patientes ont été stratifiées selon la localisation de la maladie (viscérale, non viscérale), l'intervalle sans maladie entre un traitement (néo-)adjuvant et la survenue de la récidive et le type de traitements (néo-)adjuvants reçus auparavant. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. En situation (néo-)adjuvante, 48.3% des patientes ont reçu une chimiothérapie, 56.3% un traitement antihormonal et 37.2% n'ont reçu aucun traitement. Chez la plupart des patientes (97.4%), une maladie métastatique était présente à l'inclusion dans l'étude; chez 22.7% des patientes, la maladie se limitait aux os et chez 49.2% des patientes, il existait une maladie viscérale. L'âge médian était de 62 ans (28-89).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (Overall Survival, OS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
Au moment de l'analyse primaire, la PFS, critère d'évaluation principal pour le palbociclib associé au létrozole (n = 444) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 222) avec une PFS médiane de 24.8 mois (IC à 95%: 22.1-NE [non estimable]) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.9-17.1) (HR 0.576, IC à 95%: 0.463-0.718; p unilatéral <0.000001). Au total, 331 événements de PFS ont été observés, 194 (43.7%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 137 (61.7%) dans le bras comparateur.
L'ORR a été de 46.4% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.3% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).
Il y a eu 120 décès parmi 444 patients randomisés (27.0%) dans le groupe sous palbociclib plus létrozole et 64 décès parmi 222 patients (28.8%) dans le groupe sous placebo plus létrozole.
Après 15 mois de suivi supplémentaires, une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée. Lors de cette analyse actualisée réalisée après un total de 38 mois, la PFS médiane pour l'association palbociclib plus létrozole était de 27.6 mois (IC à 95%: 22.4-30.3) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.3-17.1) dans le bras comparateur (HR 0.563, IC à 95%: 0.461-0.687; p unilatéral <0.000001). Au total, 405 événements de PFS ont été observés, 245 (55.2%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72.1%) dans le bras comparateur.
L'ORR a été de 47.5% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.7% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).
Comme dans la population globale, le risque de progression de la maladie dans le bras de traitement a été réduit par rapport au bras comparateur dans les principaux sous-groupes de patients.
L'analyse de l'OS a été réalisée sur la base de 435 événements. L'OS médiane était de 53.8 mois (IC à 95%: 49.8, 59.2) dans le bras palbociclib plus létrozole et de 49.8 mois (IC à 95%: 42.3, 56.4) dans le bras placebo plus létrozole; HR = 0.921 (IC à 95%: 0.755, 1.124). La courbe de Kaplan-Meier de l'OS est représentée sur la Figure 1.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)

Patients traités précédemment
A5481023: Ibrance en association avec le fulvestrant (Study 1023)
L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant en comparaison d'un placebo associé au fulvestrant a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N = 521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
Les patientes ont été stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (préménopause/périménopause contre post-ménopause) et la présence de métastases viscérales. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patientes avaient subi une chimiothérapie antérieure. 61.8% des patientes présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0. 59.7% des patientes avaient des métastases viscérales et 59.7% des patientes avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR).
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au fulvestrant (n = 347) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 174) avec une PFS médiane de 11.2 mois (IC à 95%: 9.5-12.9) contre 4.6 mois (IC à 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC à 95%: 0.398-0.620; p unilatéral <0.0001).
L'ORR a été de 21.0% dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 8.6% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0001).
Il y a eu au total 112 décès, 71 (20.5%) dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 41 (23.6%) dans le bras comparateur.
Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59.5% des patientes randomisées). Une différence de 6.9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34.9 mois [IC à 95% (28.8, 40.0)]) par rapport au bras comparateur (28.0 mois [IC à 95% (23.6, 34.6)]) (HR 0.814, IC à 95% 0.644, 1.029; p unilatéral = 0.0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0.0235 (unilatéral).
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Sur les 444 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1008, 181 (40.7%) étaient âgées de ≥65 ans. Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée en comparaison des patientes plus jeunes.