Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, y compris de cancer du sein avancé, ainsi que chez des volontaires en bonne santé.
Absorption
Le délai moyen jusqu'à la Cmax (Tmax) du palbociclib a généralement été observé entre 6 et 12 h après l'administration orale de gélules d'Ibrance. Le Tmax du palbociclib est généralement observé entre 4 et 12 h après la prise orale de comprimés pelliculés d'Ibrance. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46%. Dans l'intervalle posologique compris entre 25 mg et 225 mg, l'AUC et la Cmax augmentent généralement de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours lors d'une administration monoquotidienne répétée. Lors d'une administration monoquotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un rapport d'accumulation médian de 2.4 (intervalle 1.5-4.2).
Influence des aliments
Comprimés pelliculés
L'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté de 22% et 26% respectivement lorsque les comprimés pelliculés d'Ibrance ont été administrés avec un repas riche en graisses et en calories (env. 800 à 1000 calories, dont 150, 250 et 500 à 600 calories issues respectivement de protéines, de glucides et de lipides) et ont augmenté de 9% et 10% respectivement lorsque les comprimés pelliculés d'Ibrance ont été administrés avec un repas à teneur modérée en graisses et une quantité standard de calories (env. 500 à 700 calories, dont 75 à 105, 250 à 350 et 175 à 245 calories issues respectivement de protéines, de glucides et de lipides), en comparaison de l'administration de comprimés pelliculés d'Ibrance à jeun le matin. Sur la base de ces résultats, les comprimés pelliculés d'Ibrance peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Gélules
L'absorption du palbociclib et l'exposition au palbociclib à jeun ont été très faibles chez environ 13% de la population. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais ne l'a pas modifiée de manière cliniquement significative dans le reste de la population. Par conséquent, la prise d'aliments a réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui justifie l'administration de gélules d'Ibrance au cours d'un repas.
Par rapport à l'administration du palbociclib après une nuit de jeûne, l'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21% et de 38% lors de la prise avec un repas riche en graisses, de 12% et de 27% lors de la prise avec un repas pauvre en graisses, et de 13% et 24% lors de la prise avec des aliments moyennement riches en graisses 1 h avant et 2 h après l'administration du palbociclib. En outre, la prise d'un repas a réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, les gélules d'Ibrance doivent être administrées avec un repas.
Effets de médicaments augmentant le pH gastrique
Comprimés pelliculés
L'administration concomitante et à jeun de doses multiples de rabéprazole, un IPP, avec un comprimé pelliculé unique d'Ibrance 125 mg n'a montré aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du palbociclib en comparaison de la prise isolée d'un comprimé pelliculé d'Ibrance 125 mg.
Gélules
Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une seule gélule d'Ibrance à125 mg et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) en comparaison de la prise isolée d'une gélule d'Ibrance à 125 mg. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison des IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une seule gélule d'Ibrance à 125 mg avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une seule gélule d'Ibrance.
Distribution
La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été de ~85%, sans dépendance vis-à-vis de la concentration, dans l'intervalle compris entre 500 ng/ml et 5000 ng/ml. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain a augmenté progressivement avec la dégradation de la fonction hépatique. Aucune tendance visible n'a été observée in vivo concernant la fl moyenne dans le plasma humain lors de la dégradation de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2583 l (26%).
Métabolisme
Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'être humain. Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C]palbociclib chez l'être humain, les principales voies métaboliques ont compris l'oxydation et la sulfonation. L'acylation et la glucuronidation ne constituent que des voies métaboliques secondaires. Le palbociclib a été la principale forme moléculaire dérivée du médicament circulant dans le plasma. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté dans les excreta que 1.5% de la dose administrée. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant dérivé du médicament, représentant 25.8% de la dose administrée. Des études in vitro portant sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et des fractions S9 de tissu hépatique ainsi que sur des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) indiquent que le CYP3A et le SULT2A1 sont impliqués en premier lieu dans le métabolisme du palbociclib.
Élimination
Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du palbociclib a été de 63.08 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 28.8 h. Chez six sujets masculins en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de [14C]palbociclib, 91.6% (médiane) de la dose radioactive totale administrée ont été retrouvés en l'espace de 15 jours. Les fèces (74.1% de la dose) ont constitué la principale voie d'excrétion; 17.5% de la dose ont été retrouvés dans l'urine. L'excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l'urine a représenté respectivement 2.3% et 6.9% de la dose administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents stades et des sujets présentant une fonction hépatique normale montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a baissé de 17% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh stade A) et qu'elle a augmenté de 34% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh stade B) et de 77% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C). En comparaison des 7 sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition maximale au palbociclib libre (Cmax libre) était augmentée de 7%, 38% et 72% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 40 patients souffraient d'une insuffisance hépatique légère (évaluation basée sur la classification du National Cancer Institute (NCI): bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5x LSN et tout taux d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palbociclib.
Troubles de la fonction rénale
Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance rénale à différents stades et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a augmenté de 39%, 42% et 31% respectivement chez 10 sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 7 sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min) et chez 6 sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). En comparaison des sujets présentant une fonction rénale normale, l'exposition maximale au palbociclib (Cmax) était augmentée de 17%, 12% et 15% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 73 patients souffraient d'une insuffisance rénale légère et 29 patients d'une insuffisance rénale modérée, ni l'insuffisance rénale légère ni l'insuffisance rénale modérée n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du palbociclib. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, la pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée chez les patients ≤18 ans.
Origine ethnique
Au cours d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires en bonne santé, les valeurs de l'AUCinf et de la Cmax du palbociclib étaient supérieures après l'administration d'une dose unique par voie orale, de respectivement 30% et 35%, chez les Japonais par rapport aux non-asiatiques. Ces résultats n'ont cependant pas été retrouvés de manière consistante dans les études ultérieures menées chez des patientes japonaises ou asiatiques souffrant d'un cancer du sein après des doses multiples. Sur la base d'une analyse des données cumulées de pharmacocinétique, de sécurité et d'efficacité dans les populations asiatiques et non asiatiques, on considère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire en raison de l'origine ethnique asiatique.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT (QTc) a été évalué à l'aide d'un ECG ajusté au temps. Pour ce faire, la modification de l'ECG par rapport à l'inclusion et les données pharmacocinétiques correspondantes ont été évaluées chez 77 patientes souffrant de cancer du sein. À la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1), le palbociclib n'a pas allongé le QTc de manière cliniquement significative.